神经营养因子的信号转导途径.pdfVIP

22 4 ·、 Vol.22 　No.4 2002 8 Foreign Medical Sciences ·Section of Pathophysiology and Clinical Medicine 　　　　　　　　　Aug.　2002 ·· 罗学港　综述 (中南大学湘雅医学院人体解剖学教研室, 湖南长沙 410078) :神经营养因子(NTs)是一类调节神经元发育、分化及功能的因子。 它可激活两种 同类型的受体———酪氨 酸激酶的Trk 家族和肿瘤坏死因子受体超家族中的 p75NTR。NTs 激活这两种受体后能启动许多复杂的信号转导通 路, 从而发挥生物效应。 :神经营养因子;　Trk 受体;　p75NTR;　信号转导 :Q189　　:A 　　:1001-1773(2002)04-0315-05 　　神经营养因子(neurotrophins, NTs )通过其低亲 起衔接作用。如在 PKB 途径中就是通过接合器蛋 和力受体p75NTR (p75 neurotrophin receptor )和高亲 白Shc 和Grb2 与受体的磷酸化酪氨酸的相互作用而 和力受体Trk (tyrosine kinase receptor)对神经元的生 启动的。第三类是结构蛋白,被磷酸化后将导致细 长、发育、分化、存活、凋亡和损伤后修复进行调节。 胞膜或细胞内结构的重排。 它们常在同一个神经元上同时表达, 共同调节神经 1　Trk 元对NTs 的反应。两类受体的功能有很大的差别: Trk 经Ras 途径介导神经元存活。NTs 对发育阶 Trk 转导的 一般是“正性”信 号, 如维持神经元的存 段及培养的交感神经元和感觉神经元有明显的促存 活、生长, 而p75NTR 转导在 一定条件下可以是“正 活作用,其存活均依赖于 一定浓度的NTs 的持续存 性”信号, 也可以是“负性”信号 (如凋亡)。这两类 在。在NTs 介导的存活中, 第一个被激活的信号转 受体产生的效应可以是相互促进或拮抗。研究NTs 导蛋白是小GTP 结合蛋白 Ras。抑制Ras 活性能够 信号转导的关键是了解两类受体结合NTs 后怎样相 阻止大部分交感神经元存活。在缺乏NTs 时, 去除 互作用及其细胞内的信号转导途径。 Ras 调节抑制因子NF-1(neurofibromatosis-1)能够使培 [1] NTs 要发挥作用首先得与其受体结合, 并依次 养的周围神经元存活 。在NTs 依赖的神经元存活 引起以下反应:①受体同源二聚化。这 一作用可能 中Ras 是直接起作用, 而是经过转化和介导NTs 是由于配体结合后引起受体细胞外部分的构型改变 起动的多 个信号转导途径, 主要包括P -3K/PKB 和 所致。②受体分子的自身酪氨酸磷酸化。受体细胞 MEK/MAPK[2] 。 外部分的二聚化引起胞浆部分的并列排列。胞浆部 1.1 　P -3K/PKB 　　Cooper 首先在 分的相互接触所引起的构型变化将刺激受体的内在 PC12 细胞依赖NGF 的存活中发现了调节因子P - 酪氨酸激酶活性, 从而导致两 个酪氨酸激酶之间的 3K[3] 。随后的研究发现在小脑神经元、交感神经元、 相互磷酸化。③自身磷酸化后,受体具备对底物磷 感觉神经元、皮质运动神经元中80%的NTs 调节的 酸化的能力。④磷酸化的酪氨酸召集细胞内的各种 细胞存活通过P -3K 起作用。这表明P -3K 是神经 靶信号分子,启动细胞内信号转导。在受体的磷酸 元主要的存活促进蛋白。但也有报道, 抑制P -3K 化酪氨酸上,可以结合多种靶信号分子,按其功能可 活性并 降低 NGF 介导的促鼠交感神经元存活。 分为三类:第一类是酶,其活性可受酪氨酸激酶的激 这可能