第三讲药物设计基本方法.ppt.PPTVIP

药物设计基本方法 一、定义 药物设计(Drug Design)就是药物的发现过程。其研究的内容是药物发现的中心环节—先导物的发现途径（衍生与优化）以及所涉及的理论、技术和方法。 现代药物发现 靶点辨认( Target Identification) 靶点证实(Target Vlidation) 验证发展(Assay Development) 高通量筛选(HIgh-Throughput Screening) 先导化合物优化(Lead Optimization) 基础医学的发展 基因学、生物信息学、DNA测序 天然品化学库 基于结构的配基的设计 药物化学和组合化学 二、受体和配基 受体(Receptor)是指生物体的细胞膜上或细胞内的一种特异性的大分子结构。 受体激动剂：与受体结合后作用与激素或神经递质一致 受体拮抗剂：与受体结合后，阻碍受体产生生理作用 广义的受体：酶、离子通道、抗原、核酸、多糖类、脂类等生物大分子 配基(Ligand)是能与受体产生特异牲结合的生物活性物质，包括信息分子和药物。 可导致整个受体分子构象改变并产生生理活性 受体之间的相互作用力:静电作用、氢键、疏水作用、范德华力 二、合理药物设计 合理药物设计( Rational Drug Design)是依据生命科学研究中所揭示的包括受体、酶、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点(Target)，并参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药，设计出的药物多数具有活性强、选择性好、副作用小等优点。 已知靶物质三维结构 定向设计 根据靶物质的结构要求 √ 直接设计 靶物质结构未知 利用药物分子与靶物质的互补性 反推出靶物质的结构 √ 间接设计 靶点 受体 酶 离子通道 核酸 三 、组合化学与高通量筛选 效率低 用时长 短时间 快速 传统的药物发现方法 高通量筛选 组合化学(Combinatory Chemjstry)是将一些称之为构建模块的基本小分子（如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子）通过化学或生物合成的手段，将它们系统地装配成不同的组合，由此得到大量的具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。 现代基因技术 人类基因组计划 基于基因的药物发现 反义药物的研究与开发 四 五、先导物优化 先导物发现( Lead Generation) 剂型与剂量设计 先导物优化(Lead Optimization) 药物设计