药物合成卤化反应.ppt

酸催化：取代连有较多烷基的α-氢 碱催化：与酸催化相反，且易多取代（卤仿反应） (71%~74%) 2. 醛的α-卤取代反应： 可在酸、碱催化下卤取代，但易发生副反应 解决办法：先将醛转化成烯醇酯，再与卤素反应 二、 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 不对称酮的直接卤化的局限性：区域选择性不高 策略：先转化成相应的烯醇或烯胺的异构体 1. 烯醇酯的卤化反应： 将不对称酮转化成烯醇醋酸酯，蒸馏分离得两个异构体，再分别进行卤化。 合成烯醇酯的试剂：醋酸或醋酸异丙烯酯（后者更佳） 常用的卤化剂：卤素，N－卤代酰胺（如：NBS） 碘化：用碘和醋酸亚铊 (81%) (5%) 2. 烯醇硅烷醚的卤化反应： 烯醇硅烷醚比烯醇酯更易卤化 可得动力学控制或热力学控制的硅烷醚。 (1). 烯醇硅烷醚直接与卤素反应： (~100%) (72%) (62%) (2). 与硫酰氟氯反应： (3). 其他反应： (86%) (84%) (87%) 3. 烯胺的卤化反应： 酮的烯胺衍生物的亲核能力较母体强，且其卤代反应中区域选择性不同于母体羰基化合物或其衍生物，故常用于不对称酮的选择性α-卤代反应。 烯胺的卤化反应 六氯丙酮（hexachloroacetone,HCA) 三.羧酸衍生物的α-卤取代反应 亲电取代反应机理 酰卤、酸酐、腈、二羧酸及其酯 (二羧酸转成酰卤再取代) （91%~99%) (75%) (92%) (88%) (90%) 羧酸直接卤代的难度较大，需先转化成酰卤或酸酐，或转化烯醇硅烷醚 (81%) 第四节　醇、酚和醚的卤置换反应 一、 醇的卤置换反应 1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应： 活性顺序： 苄羟基、烯丙羟基、叔羟基(SN1)仲羟基伯羟基 HIHBrHClHF 在醇的氯置换反应中，叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体，而伯醇常用Lucas试剂进行氯置换反应。 （83%~85%) (97%) (66%) ?注意：重排、异构化 2. 醇和卤化亚砜的反应： 产生气体，易于分离纯化产物 48%HBr/-15C 饱和HBr/0C (86%*) (79%*) (14%*) (21%*) 加碱可促进反应： (75%) 溴化亚砜与氯化亚砜的反应情况相似(由氯化亚砜与溴化氢气体在0℃反应制得。) 3. 醇和卤化磷的反应： 三卤化磷、五卤化磷：比氢卤酸活性大，且重排少 常用PBr3和PCl3。如： 4. 醇和有机磷卤化物的反应： 三苯膦卤化物：Ph3PX2, Ph3P+X3X-, 亚磷酸三苯酯卤化物：(PhO)3PX2, (PhO)3P+RX-, (82%) 5. 醇和其他卤化剂的反应： 卤硅烷类试剂 N-卤代酰胺与二甲基硫醚生成的卤代硫翁盐 三溴化硼、四氯化锡 * * 第一章 卤化反应 第一节　不饱和烃的卤加成反应 第二节　烃类的卤取代反应 第三节　羰基化合物的卤取代反应 第四节　醇、酚和醚的卤置换反应 第六节　其他官能团的卤置换反应 第五节　羧酸的卤置换反应 回目录 [目的要求] 熟悉卤化反应的类型、反应机理。了解卤化反应在药物合成中的应用。 [教学内容] 1. 不饱和烃的卤加成反应 2. 烃类的卤取代反应 （烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应 ） 3. 醇、酚和醚的卤置换反应 4. 羧酸的卤置换反应 5. 其它官能团化合物的卤置换反应 （卤素交换、-OTs、-OMs的置换反应、芳香重氮盐化合物的卤置换反应) 作用： 1. 制备含卤素的有机药物 2. 在官能团转化中，卤化物作为重要的中间体 3. 卤素原子作为保护基 类型： 1. 亲电加成：不饱和烃 2. 亲电取代：芳烃和羰基α-位 3. 亲核取代：醇羟基、羧羟基 4. 自由基反应：烯丙氢… 第一节　不饱和烃的卤加成反应 一、 不饱和烃和卤素的加成反应 1.　卤素对烯烃的加成： 反应活性：　 F2＞Cl2＞Br2＞I2 氟化反应和碘化反应较特殊 氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂 反应机理： 对向(anti)加成 同向(syn)加成 立体化学：⑴溴代以对向加成为主，氯代以同向加成为主； ⑵取决于烯烃结构及其空间位阻 重排： (40%) 光照或自由基引发：自由基加成 2.　卤素对炔烃的加成： 与烯烃加成机理类似 反式二卤烯烃 与SOCl2和BBr3的卤代： (98%) (2%) (85%) 二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应： 生成内酯或半缩醛 三.不饱和烃与次卤酸（酯）、N－卤代酰胺的反应 1.　次卤酸及其酯为卤化剂： 生成β-卤代醇，马氏规则 次卤酸要新制，或直接用次卤酸盐 用次卤酸酯可在非水溶液中进