新药发现毒理学研究策略与新技术新方法介绍—培训课件.pptVIP

转化医学概念的背景 基础研究与临床实际需求之间脱节 NIH的调查报告表明, 在解决人类健康问题上取得了很大的进步，但科研领域逐年增加的投入与问题解决之间并不对应，投入多、产出少。 2003年一2006年，美国国立健康研究院(NIH) 基因治疗投入l5亿美元 25,000篇研究论文 但是要把这项技术运用到临床治疗之中还有很长的路要走。 “死亡之谷” Valley of Death 基础研究科学家与临床人员缺乏有效的交流与合作 基础研究与临床脱节 “死亡之谷” 转化医学的提出 为改变医学基础研究与临床应用间的脱节，出现了 转化性研究 Translational Research 转化医学 Translational Medicine Bench to Bedside Translation —— 实现从“实验室到床边”的转化 Bedside to Bench —— 实现从“床边到实验室”的转化 将基础研究的成果“转化” 为疾病预防、诊断和治疗及预后评估的实际应用。其基本特征是多学科交叉合作．针对临床提出的问题，深入开展基础研究，研究成果得到快速应用。 从临床应用中提出新的问题回到实验室，为实验室研究提出新的研究思路和科学问题。 核心内涵旨在致力于弥补存在于实验室研发与临床治疗之间的鸿沟 转化毒理学 转化毒理学：通过毒性作用机制等方面的基础研究，将其转化为政府机构、安评实验室得以应用的新方法、新模型、新信息和新工具，以便解决危害性鉴定、安全性评价和风险评估中所存在的问题。 研究目的： 将临床前毒性研究发现转化为人体风险的度量指标。 将毒理学基础研究与应用研究之间的成果转化与相互桥接作用。 转化毒理学 转化毒理学（Translational Toxicology）产生背景： 新药研发成功率和效率下降； 大量药物因毒性问题开发失败或撤市、黑框标识； 以现代新技术筛选新药数量之多，但新药研发成功率未见明显提高； 2007年EPA提出New Vision倡议，带来化学物安全性评价新模式的大讨论； 2008年FDA和EMEA接受Critical Path Initial 提出的早期检测肾脏毒性的6种生物标志物。 转化毒理学的成果转化过程 方法与模型建立 方法的确证 制定标准 方法应用 建立体外方法与模型 实验系统: 细胞培养、组织培养、非哺乳动物实验系统。 新方法、新模型的确证 建立相关的确证标准 管理部门接受标准的过程 - 新方法、模型的建立与确证 - 管理部门对新方法、模型的审查 - 机构内及机构间的协调与统一 - 沟通与国际性的协调 新方法、模型的应用 药物代谢产物研究概况 FDA和EPA指导原则介绍： 药理活性代谢产物（pharmacologically active metabolite）—在靶受体具有药理学活性的代谢产物。其活性可能高于、等于或低于母体药物。 非比例药物代谢产物（Disproportionate drug metabolite）—仅在人体中存在的代谢产物，或人体血浆中浓度高于非临床试验所用动物中浓度的代谢产物。 在人体中的非比例药物代谢产物水平高于稳态时母体药物系统暴露量的10%时，均应通过合成以及受试动物给药的方法，进行单独的安全性试验。 临床前代谢产物研究的意义 有助于选择毒理学研究的实验动物； 有利于了解母体药物代谢特点与毒性； 早期对潜在的重要代谢物进行研究，以便在后期的研究中进行检测； 考虑是否人体特有的代谢产物，母体药物及其代谢物的CYP450抑制效应，鉴定主要代谢途径的CYP450 异构型； 直接比较人体与动物的生物转化途径，血浆中代谢物谱在特性方面的相似性。 安全性评价相关的代谢研究 确定人与毒理学动物中主要的血液代谢产物 确定在随后的毒理学研究和临床研究中是否对其检测 有无活性代谢物 主要的代谢物 具有毒性的代谢物 存在化学警醒结构基团 目前的化学分析手段可检测极低浓度的化合物，但对含量较低的代谢物的检测，很少出现有助于安全性评价结果解释的情况 评价代谢产物毒性的方法 第一种方法： 确认一种在常规毒理学试验中的动物种属，该动物种属能形成充足暴露水平的该代谢产物（与人体暴露量相当或更高），然后在该动物种属中研究药物毒性。 第二种方法： 如果不能确认一种形成该代谢产物的相关动物种属，则可合成该代谢产物，直接给予动物以进一步的安全性评估。在该方法中，需要建立能在非临床毒理学试验中识别和检测该代谢产物的分析方法。 药物代谢产物毒性试验设计 一种非比例药物代谢产物设计非临床试验时，应考虑以下重要因素： 该代谢产物与母体分子的相似性