钙通道阻滞剂—培训课件.ppt

手性 两个手性碳原子C2和C3 具有四个立体异构体 顺式D型活性最好 -- 顺式D-顺式DL-顺式L-反式DL-体 临床使用顺式D-异构体 盐酸地尔硫?的代谢途径 苯并硫氮?类药物的构效关系 三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂 人工合成的罂树碱衍生物 通过N原子连接两个烷基而成 临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。 盐酸维拉帕米 合成 理化性质 稳定性良好 --在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变 甲醇溶液，经紫外线照射2h降解50% 含叔胺基，水溶液加硫氰酸铬铵，生成淡红色沉淀。 维拉帕米的体内代谢 口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20% 主要代谢产物： －N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性； －O-去甲基成为无活性代谢物； －半衰期为4~8h。 人体内代谢物与动物体内代谢物相似。 代谢产物 应用特点 强大的钙通道阻滞作用（减缓心率、增加冠脉流量以及扩张外周血管） 阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。 四、非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类（二苯哌嗪类） －选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉名类 －能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等 桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名 主要学习内容 重点药物 --硝苯地平 --维拉帕米 离子通道药物 --阻滞剂和开放剂 钙通道阻滞剂分类 药物的作用靶点 受体 酶 载体蛋白 结构蛋白 核酸 类脂 糖类 受体 酶 离子通道 核酸 药物靶点——酶 蛋白质，催化剂通过降低反应的活化能有助于化学反应的进行。底物（S），酶-底物复合物（ES），酶键合产物（EP），产物(P)。 酶催化反应 酶的活性位点 是蛋白质表面一个能够让底物结合和嵌入的凹陷或裂隙。结合方式：氢键、离子键、范德华力相互作用等。 酶的催化机理 亲核试剂或酸/碱催化剂：氨基酸 诱导适合： 酶的活性位点改变其形状以便适合底物的要求，结合力最强。 诱导适合 药物：酶抑制剂 竞争性或非竞争性。 竞争性的抑制剂与天然底物竞争活性位点。浓度与几率成正性相关。 非竞争性抑制剂不与天然底物竞争活性位点。这种抑制剂通常结合在酶的不同区域，产生了诱导适合以改变了酶的构形使活性位点不再识别底物。增加底物的数量对抑制作用的强弱无影响。 药物设计： 当最终产物P”’很多时，变构位点被占据，因此切断了酶和生物合成途径。因此，最终的生物合成产物可以被当作一种先导化合物，来设计与变构位点结合的抑制剂。 * * 第二节 钙通道阻滞剂Calcium channel blockers 高血压目前状况 近年来，随着中国人民生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根治高血压，此病一旦患 上将伴随终身并引起很多其他相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年的28.8% 上升至2002年的36.0%，高血压正严重危害人类健康。因此“一次得病，终身用药”的特点和庞大的患者群将为降压药物提供巨大的市场潜力。 高血压既是一种独立的慢性病，又是导致脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病的重要危险因素。 每年主要心血管病的直接医疗费用达1300亿元，其中用于高血压的医疗费达366亿元。临床研究表明，平均降低收缩 压10mmHg、舒张压5mmHg，脑卒中发生危险下降40%~50%，冠心病发生危险下降15%~20%， 心力衰竭发生危险减少50%。降低高血压患者的血压水平，对预防心脑血管病具有十分重 要的作用。 2003-2007年抗高血压药物销售规模与市场增长率 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 54.2 64.86 74.08 76.3 84.5 抗高血压药物销售额（亿) 市场增长率 8.14% 19.67% 14.22% 3.00% 10.75% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10