抗脑缺血的药理学进展—培训课件.ppt

一种新型抗钙药 药理作用： 1.选择性扩张脑血管及冠脉血管 2.增加脑血流量 3.改善脑组织对葡萄糖的利用率 4.减轻脑缺血后迟发性神经细胞损伤 作用机制： 通过抑制血管平滑肌收缩机制中的最后阶段—肌球蛋白轻链磷酸化 法舒地尔（HA1077,AT-877)： 丁咯地尔（Buflomedil) 药代动力学： 口服后1.5-4小时达血药峰值。生物利用度50-80%。24小时内，80%药物由尿排泄。清除半衰期2.3小时。 肝，肾疾病患者，老年人宜减少剂量。 药理作用： 1）阻断?肾上腺素能受体，使血管平滑肌舒张，改善供氧； 2）改善红细胞变形性； 3）抑制血小板聚集。 北京协和医院神经科曾用丁咯地尔（活脑灵）治疗17例急性脑梗塞患者。全部经头颅CT或MRI证实，除外脑出血。 用法：丁咯地尔100mg~200mg(2~4支)，加盐水或5%葡萄糖500ml静滴，每日一次，共4天。14天为一疗程。治疗前后评定神经功能缺损分值。 结果：治疗一周后，神经功能缺损评分较治疗前平均提高3.5分，二周后平均提高7分，尤其是中度缺损的患者平均提高8分，治疗中未见毒副反应。 认为丁咯地尔起效较快，疗效肯定，作用温和，又无毒副反应，值得推广应用。 自由基清除剂： 由于缺血后再灌注，细胞脂质过氧化增强，产生大量氧自由基，加重了神经元的进一步损害。故临床上常使用自由基清除剂进行治疗，常用的有维生素E、维生素C、糖皮质激素、松果体激素、雌激素、铁络合剂、依达拉奉、U—101033E、依布硒林，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSH—PX）等。 自由基清除剂 自由基清除剂：生育粉，SOD, PEG-SOD,Tirilazad 等均可减轻缺血，特别是再灌注后的脑损伤。PEG-SOD 易通过血脑屏障，半衰期长，比其他自由基清除剂具有更好的脑保护作用。创伤后4小时内使用，可明显改善严重脑外伤病人的预后。 去铁胺（Deferoxamine）是目前认为生成自由基的重要铁离子介导的脂质过氧化反应的强力抑制剂，但尚未应用于临床。 金纳多（Ginaton）是银杏叶提取物，含银杏黄酮（24%）和萜类（6%），有清除自由基作用。美国观察600例治疗一年的Alzheimer痴呆患者，用量40~80mg，每日三次，疗效虽弱但肯定，不过未用于缺血性脑血管病。 EAA 受体有多个亚型： 离子型（ionotropic）：NMDA、AMPA、KA受体 非离子型：代谢型 （metabotropic） L-AP4受体 NMDA受体 三部分组成，Glu结合部位，离子通道和调控部位。NMDA受体拮抗剂按其作用方式和部位的不同可分为：非竟争性拮抗剂和竟争性拮抗剂。 NMDA受体上有甘氨酸、多胺结合位点。 兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂： 1.NMDA受体阻断药： 竞争性NMDA受体拮抗剂：Selfotel（CGS—19755） 非竞争性NMDA受体拮抗剂：MK801、地佐西平、Cerestat等 2.甘氨酸位点拮抗剂：Gavestinel（GV150526A） 3.AMPA受体阻断药：YM90K、LY-293558、LY-300169等 4.谷氨酸释放抑制剂：苯妥英钠、拉莫三嗪等。 5.GABA 受体激动剂： muscimol 兴奋性氨基酸（EAA）拮抗剂： 1.NMDA受体通道阻断剂： MK-801：是此类中与离子亲合性最高的一个。体外实验亲合常数为1nmol--10nmol/L.是最先通过动物体内实验证明具有神经保护作用的药。 iv 0.1mg/kg MK-801可减少缺血引起的坏死体积达32%, 25umol-50umol/L可明显减少在培养的大鼠海马脑片上低氧引起的暴发性癫痫波； 腹腔给予MK-801 3mg/kg 可显著减少用吡啶硫胺引起的维生素B1缺乏对大鼠丘脑，乳头体和室周区造成的急性病理损伤。 临床试验因可引起精神不良反应而限制其使用。 PCP是非竟争性NMDA受体拮抗剂的原型药，是一个传统的麻醉剂，虽然能使大鼠局部脑缺血引起的梗死体积大为减少，并能减轻全脑缺血引起的大脑皮层神经元坏死。但因可引起较强的精神分裂症，所以无临床治疗价值。 NMDA受体通道阻断剂： 苯环利定（phencyclidine,PCP）： 低亲合性NMDA受体通道阻断剂：二甲金金刚胺，PCP的胺类衍生物苯基环己胺类这类拮抗剂因其毒性降低，成为较有希望的治疗剂。 镁离子（Mg++）：以电压依赖性方式阻断NMDA受体的离子通道，细胞外Mg ++ 表现为非