缺血再灌注损伤20111027.pptVIP

缺血-再灌注损伤 3-1 缺血-再灌注损伤的发生机制---自由基的作用 蛋白质功能抑制 最易被氧化修饰的是-SH，形成二硫键 可引起氨基酸残基的修饰、交联、肽链断裂 常导致蛋白质变性和功能抑制 肌纤维蛋白受损 心肌收缩力↓ 肌浆网钙转运蛋白受损 钙调节异常 膜离子通道蛋白受损 跨膜离子梯度异常 3-1 缺血-再灌注损伤的发生机制---自由基的作用 核酸及染色体破坏 OH· DNA 攻击 碱基修饰 骨架断裂 DNA交联 OH· 嘌呤 攻击 8-羟基鸟嘌呤 8-羟基腺嘌呤 C8位 OH· 嘧啶 攻击 羟基嘧啶 二羟基嘧啶 C5、C6位 OH· 脱氧核糖 攻击 磷酸二酯键骨架断裂 C4位 3-2 缺血-再灌注损伤的发生机制---钙超载 3-2-1 钙超载的相关概念 钙超载（calcium overload）： 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，严重者可造成细胞死亡。 再灌注损伤时，再灌注区细胞内有大量Ca2+集聚 Ca2+浓度升高程度与细胞受损程度呈正相关 3-2 缺血-再灌注损伤的发生机制---钙超载 3-2-2 钙超载发生机制 Na+-Ca2+交换异常 生物膜损伤 Na+-Ca2+交换异常 细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活 细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活 蛋白激酶C活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活 3-2 缺血-再灌注损伤的发生机制---钙超载 细胞内高Na+和H+对Na+/Ca2+交换蛋白的激活 Ca2+↑ 缺血 酸中毒 ATP不足 H+↑ Na+ Ca2+ Na+↑ Na+ Ca2+ H+ Na+ 3-2 缺血-再灌注损伤的发生机制---钙超载 蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的激活 PIP2 α1受体 IP3 DAG 肌浆网Ca2＋ 胞浆Ca2+↑ PLC ? PKC ? 肾上腺素 H+ Na+ Na+ Ca2+ Na+↑ 肾上腺素 β受体 Ca2+ PIP2：磷脂酰肌醇 DAG：甘油二酯 IP3：三磷酸肌醇 3-2 缺血-再灌注损伤的发生机制---钙超载 生物膜损伤 细胞膜损伤 肌浆网膜损伤 线粒体膜损伤 缺血-再灌注 对Ca2+通透性↑ Ca2+泵功能↓ ATP产生↓ 细胞内Ca2+↑ 磷脂酶 ? 3-2 缺血-再灌注损伤的发生机制---钙超载 3-2-3 钙超载引起再灌注损伤的机制 促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞（器）膜 线粒体功能障碍 激活其他酶的活性 3-2 缺血-再灌注损伤的发生机制---钙超载 促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞（器）膜 激活钙依赖性蛋白酶，促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶 激活ATP酶，水解高能磷酸盐释放H+ 激活磷脂酶，降解膜磷脂 膜磷脂降解产物花生四烯酸和溶血磷脂可加重细胞功能紊乱 3-2 缺血-再灌注损伤的发生机制---钙超载 线粒体功能障碍 激活其他酶的活性 线粒体内Ca2+与磷酸根形成不溶性磷酸钙，干扰线粒体的氧化磷酸化过程 蛋白酶：细胞结构蛋白分解 核酶：染色体损伤 其他损伤效应 心肌细胞肌原纤维挛缩、断裂，细胞骨架破坏 引起心率失常 3-3 缺血-再灌注损伤的发生机制---白细胞的作用 3-3-1 缺血-再灌注时白细胞增多的机制 趋化因子生成增多 黏附分子生成增多 白三烯 血小板活化因子 补体 激肽 整合素 选择素 细胞间粘附分子 血管细胞粘附分子 3-3 缺血-再灌注损伤的发生机制---白细胞的作用 3-3 缺血-再灌注损伤的发生机制---白细胞的作用 3-3-2 白细胞介导缺血-再灌注损伤的机制 微血管损伤 微血管内血液流变学改变： ------白细胞嵌顿、堵塞微循环血管 ------无复流现象 微血管口径的改变：官腔狭窄 ------内皮细胞肿胀 ------缩血管物质增多，舒血管物质减少 微血管通透性增高： ------白细胞释放炎症介质引起 ------导致组织水肿、血液浓缩 病理生理学 重庆医科大学 Chongqing Medical University 1 缺血-再灌注损伤的概念 缺血器官在恢复血液灌注后组织损伤进一步加重的现象，称为缺血－再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。 1 2 3 4h 单纯缺血 缺血-再灌注 ----实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤 损伤 损伤 1 缺血-再灌注损伤的概念 氧反常（oxygen paradox）： 预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复