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2004年华东六省一市麻醉学术会议暨上海市麻醉学术年会专题讲座汇编 东方麻醉网制作 Made by Oriental Anesthesia 局麻药的研究进展 傅 强 上海长征医院麻醉科 （200003 ） 王新华 上海同济大学附属东方医院麻醉科 （200120 ） 局麻药的最新进展都是由于布比卡因的急性、致命性的心血管副反应推动的。所有的 局麻药均通过作用于心肌的钠通道和钾通道对心脏兴奋传导系统产生剂量依赖的冲动抑 制。在蛋白结合位点未饱和前游离的局麻药浓度是较低的，但一旦蛋白结合位点饱和，游 离局麻药浓度迅速上升，并产生一系列局麻药毒性。除了这个药代动力学特征外，更重要 的是布比卡因选择性的心血管效应与布比卡因从钠通道缓慢分离有关。布比卡因毒性的另 外一个重要特征是具有立体特异性，即R 型异构体较S 型心肌抑制效应强。 这些发现导致了两个并行的研究领域：临床研究和实验室研究。临床研究的目的是避 免将大剂量布比卡因突然、快速的注射进入血管内，这也是局麻药毒性发生的绝大多数原 因。目前没有完全可靠的方法能确定局麻药意外进入血管内，因此需要采取间隔时间够长、 剂量逐步递增的方法使用局麻药以避免局麻药系统性毒副反应。实验室研究的目的是研究 心血管毒性小、具有局麻药共同临床特点的新型局麻药。 在临床实践中酰胺类药物已较大程度取代酯类局麻药，寻找替代布比卡因的新型局麻 药也是酰胺类药物。随着局麻药引起心血管毒性机理的明了，以及立体选择合成技术的发 展，我们认识到单一镜像体药物具有更多优点。酰胺类局麻药，只有利多卡因不是手性药 物，即在分子水平它以单一结构体形式存在。丙胺卡因、甲哌卡因和布比卡因均具有非对 称的碳原子，即采用传统制造工艺将生成等量的S 型 （左旋）和R 型 （右旋）消旋混合异 构体。罗哌卡因和levobupivacaine 是两种新型酰胺类局麻药。两者均为纯S 型 （左旋）异 构件。 Levobupivacaine 是布比卡因的纯S 型异构体。罗哌卡因是布比卡因的同功异质体， 在同一位点前者是丙基，后者是丁基。 目前的研究进展并未局限于减少传统酰胺类局麻药的毒性反应。其它研究进展包括研 制特异性阻碍神经冲动传递的新型局麻药，它能将神经阻滞的镇痛作用最大化而不影响其 ·29 · 2004年华东六省一市麻醉学术会议暨上海市麻醉学术年会专题讲座汇编 东方麻醉网制作 Made by Oriental Anesthesia 它功能。许多这方面的研究集中在脊髓水平突触传递的调制上。但是改变局麻药物理化学 性质能影响差异神经阻滞的程度，罗哌卡因的低脂溶性使其在运动神经阻滞程度上较布比 卡因低。对更低脂溶性药物 （与丁基-苯甲酸盐相比）的研究发现该药对感觉神经有高度特 异性的阻滞，且镇痛作用时间可长达数周。作用时间的延长主要因为局麻药的剂型改变而 非药物本身。目前有一些研究关注于局麻药的微球缓释剂型的开发。 本综述主要阐明新型局麻药的临床应用和局麻药微球缓释剂型的开发上。由于药物手 性对于罗哌卡因和Levobupivacaine 药理特性的重要影响，本综述还将就药物手性与局麻药 的关系进行阐述。 1 手性与局麻药 一个手性化合物一般至少含一个四价的碳 （或硫）原子，有四个不同的原子或化学集 团与其连接。如果一个分子含一个非对称的碳原子，则可能产生两个不同空间构型，互为 镜像。这些立体异构件具有相同的原子组成和化学特性。