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药物靶点与信息学 药物靶点的相关知识 药物靶点的定义 药物靶标 药物靶标是指体内具有药效功能并能被药物作用的生物大分子，如某些蛋白质和核酸等生物大分子。 选择药物作用靶标要考虑两个方面 　　1. 靶标的有效性，即靶标与疾病确实相关，并且通过调节靶标的生理活性能有效地改善疾病症状。 　　2. 靶标的副作用，如果对靶标的生理活性的调节不可避免地产生严重的副作用，那么将其选作药物作用靶标是不合适的。  靶标发现与确证的一般流程 1. 寻找疾病相关生物分子线索：利用基因组学、蛋白质组学以及生物芯片技术获取疾病相关的生物分子信息，并进行生物信息学分析，获取线索。 2. 对相关的生物分子进行功能研究，以确定候选药物作用靶标。 3. 候选药物作用靶标，设计小分子化合物，在分子、细胞和整体动物水平上进行药理学研究。 验证靶标的有效性。   各种大分子在药靶中的分布情况 现有药物中，以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重要的作用靶点 以酶为作用靶点的药物占20%之多，特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位； 以离子通道为作用靶点的药物约占6%； 以核酸为作用靶点的药物仅占3%； 其余近20%药物的作用靶点尚待研究发现 核酸作为靶点（“斩草除根”型 ） 核酸包括DNA和RNA，是指导蛋白质合成和控制细胞分裂的生命物质 以核酸为作用靶点的药物主要包括一些抗生素、抗病毒药、喹诺酮类抗菌药、抗肿瘤药等 这类药物干扰或阻断细菌、病毒和肿瘤细胞增殖的基础物质核酸的合成，就能有效地杀灭或抑制细菌、病菌和肿瘤细胞 以DNA作为靶点的药物： 包括喹诺酮类抗菌药，作用机制是阻断DNA的合成； 抗病毒药阿昔洛韦、碘苷等，作用机制是干扰DNA的合成； 抗肿瘤药甲氨蝶呤、顺铂等，作用机制是破坏DNA的结构和功能 以RNA作为靶点的药物： 包括利福霉素类抗生素，作用机制是影响RNA的合成； 抗肿瘤药阿糖胞苷、普卡霉素等，作用机制是抑制RNA的合成 离子通道作为靶点（“通道疏导”型 ） 离子经过通道内流或外流跨膜转运，产生和传输信息，成为生命活动的重要过程，以此调节多种生理功能。 现有药物主要以Ｋ+、Ｎa+、Ca2+等离子通道为作靶点 受体作为靶点 （“两情相悦”型 ） 受体是一类介导细胞信号转导的功能性蛋白质，可以识别某种微量化学物质并与之结合，通过信息放大系统，触发后续的生理或药理效应 受体的类型主要包括： （１）Ｇ蛋白偶联受体，是鸟苷酸结合调节蛋白的简称，大多数受体属于此种类型。诸多神经递质和激素受体需要Ｇ蛋白介导细胞作用 （２）门控离子通道型受体，存在于快速反应细胞膜上，受体激动时导致离子通道开放，细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制。 （３）酪氨酸激活型受体，例如上皮生长因子、血小板生长因子和一些淋巴因子等。 （４）细胞内受体例如甾体激素、甲状腺素等 酶作为靶点（“催化剂”型 ） 酶是由活细胞合成的对特异底物高效催化的蛋白质，是体内生化反应的重要催化剂 ?由于酶参与一些疾病的发病过程，因此酶成为一类重要的药物作用靶点。 此类药物多为酶抑制剂，全球销量排名前20位的药物，就有50%是酶抑制剂。酶抑制剂一般对靶酶具有高度的亲和力和特异性。 酶抑制种类繁多，药理效应各异 单一靶点药物 根据疾病发病机制，发现和鉴定的靶标分为单一靶标和多靶标。 单一靶标药物主要针对单一分子靶点，而且一部分这样药物在临床中发挥出显著疗效 单一靶点药物的缺陷 但是，针对单一靶点发现的活性化合物，存在着成药性不好或副作用大等许多问题，单一靶点药物依然有其不合理性。比如在多数情况下，特别是中枢神经系统疾病，其病因、病理机制及疾病进展过程非常复杂，通常是多因素的，包括许多危险因子和缺陷蛋白质彼此失去平衡的信号通路 如果药物只作用在单个靶点上，那么治疗的成功率是极低的。此外，一个药物可靶向具有多种生理功能的多效性的细胞因子或其他蛋白，会导致多个正常的细胞通路同时受到影响 多靶点药物 “寻找多靶点药物是当今的趋势” 一个好的药物不是选择性地作用在一个靶点上的，而是作用于多靶点，应靶向对病因、病理机制和疾病进展起作用的几种异常蛋白或对某些因素的重新平衡起作用的蛋白 目前，在临床上使用的不少老药其实都是作用于多靶点的，实际效果很好。以抗心律失常药为例说明，尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点 杨宝峰教授提出“抗心律失常药物作用最佳靶点假说”，他认为：“在心律失常发生发展中起主导作用的通道，称之为抗心律失常药物作用的最佳靶点。换言之，一个理想的抗心律失常药物应对最佳靶点有作用，且至少对两种或两种以上的离子通道有作用 为验证上