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《确认与验证》附录探讨（上）2017-05-10?中食药监管信息网　　GMP新版《确认与验证》的附录于2015年颁布并执行，可从纵向与横向上做一些比较。纵向上，它可以比较2010年GMP法规正文以及以往的GMP法规;横向上，可以比较欧盟最新的GMP附录15《确认与验证》。都可梳理出若干差别。　　纵向比较　　相较2010年GMP法规正文以及以往的GMP法规，它主要有以下不同及变化：　　?确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程　　?验证总计划是必须的　　?认可第三方提供验证服务　　?明确用户需求、设计确认　　?提出关键质量属性和关键工艺参数　　?提出持续工艺确认　　?风险评估、工艺评价　　?明确运输确认　　横向比较　　欧盟最新GMP附录15《确认与验证》讨论稿，也是2015年颁布的。中国版与之相比，有如下不同：?没有FAT、SAT(FAT，SAT和验证的相互补充)(梁注： FAT/ SAT是测试验收的两个重要阶段和步骤。FAT/ SAT分别代表工厂验收和现场验收。测试应包括FAT和SAT测试。验收大纲必须包括本功能规范书要求。工厂验收(FAT)、现场验收(SAT)根据验收大纲进行。验收大纲由卖方提出，买方确认。)　　?没有包装验证(包装设备的验证)　　?没有提及公用系统验证(惰性气体、冷却剂质量、季节变化)　　?没有提及分析方法验证(表面微生物检测方法验证)　　?没有详细提及持续工艺验证(传统验证、连续验证、生命周期中的验证)　　出现这些差别，各有原因，比如说横向比较中的这些不同点：　　在中国，FAT和SAT并没有明确要求必须去做，但在欧盟GMP附录，包括WHO最新颁布的《确认与验证》指南，都把FAT和SAT写进去了。　　包装验证主要指包装设备和包装过程的验证，这在中国GMP中没有提到。也许是欧洲的包装工艺自动化程度比较高且比较普遍，因此将包装验证也作为了关键的验证纳入法规，而中国法规还没有明确的要求。　　公用系统的验证包括惰性气体、冷却剂质量以及随着季节变化公用系统验证，比如说水系统的季节性第三周期的PQ的总结和验证，但中国法规和指南较少提及其他公用系统的验证和确认情况。　　分析方法验证中国2015版的药典提得比较详细，但GMP附录提及较少，且没有具体的要求和实施方案，如，表面微生物检测方法验证在欧盟GMP附录中已经明确要求了，但中国新版验证指南和法规并没有详细提及。　　欧盟的工艺验证分为三个阶段，包括传统验证、连续验证、生命周期中的验证，但中国GMP没有详细提及。　　这些基本面上的比较，有助于我们更好地把握中国新版GMP《确认与验证》的附录。以下，我对《确认与验证》附录关键条款和内容，进行解读和探讨。1第二条　　企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。解读和探讨　　广义上的生命周期，也就是ICHQ10提到的药品在生命周期的循环，从实验室研究一直到药品的退市整个生命过程。　　狭义上指的是产品制造的生命周期，也就是从原辅料(生物药从菌毒种/细胞)一直到临床使用及不良反应的产品生命周期。这两个循环都应该是药品生命周期的控制过程。　　图1中，红色标记的部分，目前药厂验证渗透稍微少一些。黄色标记的部分，验证目前已经开始涉掠，如不良反应、临床研究等阶段已经涉及到了计算机化系统的验证，储存运输过程的冷库的验证，在GSP中已经涉及到了很多验证工作。这些部分的验证正逐步受到重视。　　而图1中黑色标记的部分，药厂目前做得比较多，非常有经验，比如原液的制备、检验放行、工艺验证、商业化生产、再申报复检等等。药厂验证工作要贯穿工艺验证的整个生命周期，验证要贯穿药品工艺的整个生命周期。药厂在实际工作中需补强验证薄弱的部分。2第三条　　所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。第四条　　验证总计划应当至少包含以下信息：(一)确认与验证的基本原则;(二)确认与验证活动的组织机构及职责;(三)待确认或验证项目的概述;(四)确认或验证方案、报告的基本要求;(五)总体计划和日程安排;(六)在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;(七)保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证;(八)所引用的文件、文献。　　解读和探讨　　药厂需事先计划验证活动。第四条对验证主计划有详细要求，如职责、组织机构、验证项目、日程安排、保持验证状态的策略。　　欧盟附录里面还提到了所需资源、物料的验证评估。验证主计划应侧重实用性，如制定的规则及职责应该更详细一些，这样才能真正指导实际生产验证活动。　　在制定验证工作，比如新的项目/车间或者改造车间，职责划分可以说是验证计划的起点。职责有几种划分方法，这些方