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2012/4/16 * 医学遗传学国家重点实验室 State Key Lab of Medical Genetics 实验室网址: 黑腹果蝇——打开诺贝尔奖大门的金钥匙 Morgan 遗传学之父 1933年诺贝尔医学或生理学奖 —— 从果蝇白眼突变到染色体的基因之谜 Muller 果蝇突变大师 1946年诺贝尔医学或生理学奖 —— X射线诱发果蝇突变 Lewis Volhard Wieschaus 1995年诺贝尔医学或生理学奖 —— 果蝇胚胎发育 胚胎发育的秘密 胚胎如何由一个细胞发育成特化器官?? 受精卵 特化器官 畸形个体 完美个体 细胞分裂 正常发育 基因突变 分裂、发育 果蝇揭示的“秘密” BX:「双胸」突变果蝇 基因的功能与身体发育有关 「同源异型转变」(homeotic transformation):将身体一部分构造变为另一相似构造的转变。造成这类转变的基因就称为同源异型基因(homeotic gene)。 果蝇揭示的“秘密” 黑腹果蝇(Drosophila Melanogaster) 应用: 癌症 神经退行性疾病 (药物筛选,遗传操作) 行为学 免疫 衰老 多基因遗传 “彩虹大脑” UAS/GAL4 系统 Polyglutamine disease (Poly Q) CAG重复数目异常 异常蛋白质累积 神经元正常功能受损 运动障碍 Huntington舞蹈症 (HD),延脊肌萎缩症 (SBMA),脊髓小脑共济失调1,2,3,6,7,17(SCA) ,齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩 (DRPLA) HD果蝇模型 SCA3果蝇模型 Row1 a 野生型果蝇;b Q78强表达;c Q78弱表达;d Q61强表达 Row2 视网膜厚度 HSP70改善SCA3果蝇的神经退行表型 a 表达Q78 b 共表达Q78与HSP70 c HSP70(显性负效应) d 共表达HSP70(显性负效应)与HSP70 小鼠Mouse – Mus musculus 小鼠(Mus musculus) 使用量最大、研究最详尽的哺乳类实验动物 主要优点: 生长最快的哺乳动物,成熟早、繁殖力强 体型小,容易饲养,易于控制 拥有大量的近交系、突变系和封闭群 对外来刺激极为敏感 与人类高度同源(85%基因) 基因组测序已经完成(2002年) 20对染色体 基因组大小约为2.6 Gb 约24,000 基因 小鼠生活史 小鼠(Mus musculus) 应用: 研究一个基因的功能 建立人类疾病研究模型(遗传操作,药物筛选) 肿瘤 器官移植 免疫学 内分泌 衰老 学习记忆 肥胖/糖尿病小鼠 两种:ob/ob和db/db,分别是leptin配体和受体缺陷; 肥胖、高血糖、胰岛素耐受。 肿瘤移植小鼠 转基因小鼠 FXS Vs FXTAS FXTAS小鼠模型 CGG KI小鼠泛素阳性核内包涵体 A 100周龄CGG KI小鼠,白箭头示小脑浦肯野细胞,黑箭头示小脑粒状细胞 B 72周龄CGG KI小鼠,黑箭头示室管膜细胞 C 91周龄CGG KI小鼠,黑箭头示室管膜细胞 泛素阳性核内包涵体 (杏仁体内) A、C 72周龄(CGG)100 KI小鼠 A 低倍镜 C 高倍镜 B、D FXTAS患者[(CGG)105 ] B 低倍镜 D 高倍镜 基因敲除小鼠的“诞生”(1989年) ① 从供体小鼠的胚胎中提取出胚胎干细胞; ② 利用基因打靶技术,对外源DNA的特定基因进行修饰或抑制其活性,再将之引入胚胎干细胞,培养这种吸收了外来基因的胚胎干细胞; ③ 经过修饰的干细胞被注入胚泡中,再将胚泡置入代理母亲的子宫,这时出生的小鼠就是一种嵌合型小鼠,即拥有正常遗传的细胞,也拥有经修饰的细胞; ④ 将嵌合型小鼠与正常小鼠交配,所出生的基因打靶小鼠,每个基因都含有正常基因和经修饰的基因。 Mario Capecchi Oliver Smithies Martin Evans 2007年诺贝尔医学或生理学奖—— 基因敲除小鼠 基因敲除小鼠原理 常规基因敲除 Conventional knockout 在胚胎干细胞中敲除特定基因。操作相对简单,但有些基因的常规敲除会导致胚胎致死,因而不能研究基因在成体中的功能。 条件基因敲除 Conditional knockout 在特定的时间或组织中敲除特定基因。操作较为复杂,理论上可以研究基因在特定时间或组织中的功能。 大鼠Rat – Rattus norvegicus 大鼠(Rattus norvegicus) 科学研究所使用的模式生物有95%为大鼠和小鼠 主要优点: 第一种用于科学研究的哺乳动物 生长迅
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