地氯雷他定衍生物的设计、合成及抗组胺活性研究.pdfVIP

摘 要 过敏性疾病是一种人类常见病，其发病机制与人体内的一种活性物质—组胺 有关。氯雷他定是治疗过敏性疾病的一线药物，是第二代三环类抗组胺药物，其 体内活性代谢产物地氯雷他定由于其抗过敏作用强，作用持久，无明显的镇静及 心脏毒副作用，有取代氯雷他定的趋势。但是临床发现，低浓度下，由于其对M 胆碱的选择性和 H1 受体相似，因此不可避免的会出现口干、眩晕、疲劳、头痛 等副作用。另外，高浓度下，对钾通道也有阻断作用。 本文目的是对地氯雷他定进行结构修饰，以期获得目标化合物，从而进行活 性测试，筛选出抗组胺活性更好，毒副作用更小的抗过敏药物。 首先，本文对合成地氯雷他定衍生物所需的重要中间体N-羟烷基-4-哌啶酮 的合成进行了研究。以氨基醇和丙烯酸甲酯为原料，经 Michael 加成，Dieckmann 环合，脱羧等反应，合成了 5 个 N-羟烷基-4-哌啶酮，收率在 2 1.9%~45.6%之间。 对环合过程中甲醇钠的用量进行了考察，得出 n(二次加成产物):n( 甲醇钠)=1:1.6 为最佳摩尔比。对在合成 N-羟己基-4-哌啶酮过程中出现的羟醛缩合副产和氯代 副产进行了分离，表征。 其次，以羟丙基取代的地氯雷他定为先导化合物，设计、合成了两类地氯雷 他定衍生物，分别为碳链增长的羟烷基取代衍生物和根据电子等排原理合成的 氟、氯、溴等卤素取代衍生物。另外，以地氯雷他定为先导化合物，设计、合成 了一系列环状地氯雷他定衍生物，并对其结构进行了确认。 最后，对四种地氯雷他定衍生物进行了抗组胺活性测试。测试结果表明，四 种受试药物均能显著拮抗盐酸组胺所诱发的豚鼠实验性哮喘。另外，四种受试药 物均能抑制豚鼠离体回肠收缩运动，其中羟丙基取代和氟丙基取代的地氯雷他定 衍生物作用较强。 关键词：地氯雷他定衍生物，N-羟烷基-4-哌啶酮，H1 受体拮抗剂，Michael 加 成 ABSTRACT Allergic diseases are human common disease. The mechanism of this disease relates to a kind of active substrate—histamine. Desloratadine, the active metabolite of loratadine, which exhibited strong anti-allergic effects, fast action, no sedation and cardiac toxicity, had the trend to take the place of loratadine. However, clinical study showed that in low concentration, desloratadine can arose dry mouth, dizziness, headache due to the good affinity to M choline. Besides, desloratadine had cardiac toxicity in large dose. The aim of this paper is to modify desloratadine in order to acquire the target compounds. And then they will be progressed activity test to sieve the more anti-histamine active and less side-effects compounds. Firstly, the synthesis of N-Hydroxyalkyl-4-p