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p53：凋亡的组织者1 孙廷哲，陈春，沈萍萍 1医药生物技术国家重点实验室，南京大学生命科学学院，江苏南京（210093） 摘 要：p53在细胞内压力、端粒侵蚀、DNA损伤刺激下稳定性增加，并且通过一系列磷酸化、 乙酰化修饰使其激活，进而发挥其作为转录因子的功能转录下游基因，最终诱导细胞周期阻 滞或者凋亡。而最新的研究表明，p53也能直接在细胞质中发挥其促凋亡作用，并且该过程 不依赖于其核内的转录活性。此外，在特定的刺激下，p53的转录依赖性与转录非依赖性促 凋亡作用存在着偶联和协同机制，从而有效的决定细胞在生存与死亡间进行选择。本文将对 近年来关于细胞凋亡中 p53转录依赖性和转录非依赖性调控机制的研究进行综述。 关键词：p53；凋亡；转录依赖；转录非依赖；肿瘤 中图分类号：Q291 1．引言 p53 肿瘤抑制基因在肿瘤抑制中发挥着非常重要的作用。p53 功能缺失或者发生转变， 将导致肿瘤的恶性增生。起初大量的实验证明p53 是一种转录因子，能够转录促凋亡因子。 [22] 所以p53 在凋亡发生中起到重要作用。同时，p53 也能抑制抗凋亡基因的转录，如Bcl-xl 。 但是近年来发现，p53 在加入转录和翻译抑制剂的情况下，也能够促进凋亡。同时，p53 蛋白一些功能结构域发生缺失或人为敲除也能够促进凋亡，而这些变异体往往不具有转录活 性。这些结果暗示p53 具有转录非依赖性的促凋亡作用。同时，又有实验证明，p53 既可以 在细胞浆也可以在线粒体中发挥促凋亡作用。另外，在发育、细胞生存、DNA修复等过程 中，p53 也发挥着很大的作用。 2. p53 对刺激的响应 p53 对很大范围的刺激会产生反应,导致p53 的稳定和转录活性激活。p53 介导的细胞死亡效 应主要是通过线粒体途径，而死亡受体途径的作用是次要的[26] 。这种激活有许多机制，同 时也存在着刺激和细胞特异性差异[3,28,27] 。DNA损伤性刺激会短暂的激活ATM[1,3]，ATM进 而对p53ser15 进行磷酸化（而持续的磷酸化要依赖于ATR ）。ser15 磷酸化会促进其它位点 的磷酸化如thr18 （可能通过CK1 ），ser9 和ser20 （通过其它激酶）。ser9 和ser20 靠近Mdm2 与p53 相互作用位点，所以阻止了p53 和Mdm2 的相互作用，从而削弱了Mdm2 对p53 的抑 制作用。ATM也会对Mdm2ser395 位进行磷酸化，同时c-Abl对tyr394 位进行磷酸化，这两个 位点相互独立的抑制了Mdm2 介导的p53 降解。同时ser395 的磷酸化也阻止了Mdm2 介导的 p53 核外转运。p53ser15 ，ser20，thr18 的磷酸化在稳定p53 的同时，也促进了p53 招募CBP， p300 （co-activator，HAT ）和P/CAF （HAT ），这些复合物 的招募不仅刺激了p53 的转录，并且乙酰化p53C 端的一些 Lys 残基，而这些 Lys 残基是泛 素化的主要位点，所以，最终稳定 p53 。同时，ser15 和 ser20 位的 p53 磷酸化会通过影响 NES 而将 p53 稳定在核内。所以，p53 的磷酸化修饰不仅稳定p53 、增强p53 的转录活性， 1 本课题得到国家自然科学基金（No），江苏省自然科学基金（No.BK2006120 ），教育部新世 纪优秀人才支持计划资助项目（NCET-06-0445 ）资助 - 1 - 1 [3] 而且调节p53 的亚细胞定位 。当然，由于细胞特异性和刺激的多样性，p53