药物化学 第八章 抗生素.ppt

第八章 抗 生 素 非经典β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。 在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。 除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗； 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。 抗生素的来源： 生物合成(发酵) 化学全合成 半合成方法 半合成抗生素 通过结构改造 增加稳定性 降低毒副作用 扩大抗菌谱 减少耐药性 改善生物利用度 提高治疗效力 改变用药途径 抗生素的分类 抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的方法多种多样 产生菌 以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解， 为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务 抗菌谱 临床应用提供基础 化学结构 按化学结构分类的优点 认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性…… 进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素 扩大临床应用的知识 抗生素杀菌作用的主要机制 抑制细菌细胞壁的合成 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素) 与细胞膜相互作用 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短杆菌素) 干扰蛋白质的合成 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素) 抑制核酸的转录和复制 (喹诺酮类) 耐药机制 使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 第一节 β-内酰胺抗生素(β-Lactam Antibiotics) 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。 β-内酰胺环的作用 发挥生物活性的必需基团 在和细菌作用时， β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 分子张力比较大，使化学性质不稳定易产生开环导致失活 β-内酰胺抗生素的分类(按结构分) 经典 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins) 青霉素类(Penicillins) 头孢菌素类(Cephalosporins) 非典型的β-内酰胺抗生素类 单环的β-内酰胺 Monobactam 结构特征 都具有一个四元的β-内酰胺环 β-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合(单环除外) 与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构的诺卡菌素除外) β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链 立体结构 稠合环不共平面 环上取代基的立体化学标位用α和β符号 手性碳 青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R 本节主要内容： 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 二、青霉素类: 分为： 天然青霉素 从天然发酵中得到 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶 （一）天然青霉素 青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素 N 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林 桥环烃的命名 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林 结构特征 由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成 结构特点 由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成 β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大 β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭， 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂， 进攻来源于细菌，产生药效， 进攻来源于其它，则失效 发现 第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得 理化性质 青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性。 青霉素钠或钾水溶液在室温易分解 在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶 游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶于有机溶媒 稳定性 强酸性 弱酸性 碱性或酶 胺或醇 碱性或酶 在碱性条件下，或在某些酶(如β-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热时易失去CO2，生存青霉噻唑酸 强酸性 在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放CO2，生成