第七章 化学物质与酶相互作用.pptVIP

第七章;主要内容;教学要求 ;化学物质与酶的相互作用 ;本章主要知识点;第一节;化学物质对酶的抑制作用;抑制剂的分类;半数有效浓度;一、可逆抑制作用;速度方程通式;可逆抑制作用的类型和特点;1、竞争性抑制作用;竞争性抑制作用的特点;竞争性抑制作用的双倒数图 ;竞争性抑制作用Ki的求解 ;Dixon作图法求Ki ;竞争性抑制剂的IC50值 ;扫但搁惜庄挟诅婪准霹拱霄菩态辊滋件果怯惕妻被秒珊良香金纪挤赔侧穴第七章 化学物质与酶相互作用第七章 化学物质与酶相互作用;竞争性抑制剂的结构特征 ;利用酶底物类似物作为竞争性抑制研究一些三维结构不清楚的酶活性中心结构； 根据底物结构设计临床药物。;实例1;黄嘌呤氧化酶可催化次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而被氧化成尿酸，黄嘌呤氧化酶抑制剂 别嘌呤醇治疗痛风病就是通过抑制黄嘌呤氧化酶，降低尿酸的生物合成。 ;②过渡态类似物; ;实例;③其它化合物 ;非甾体抗炎药;作为环氧合酶（COX2，炎症细胞产生的酶）的特异性抑制剂，难以进入开口较小的COX1活性中心的通道，故而不能对其产生抑制作用，但仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX2通道，而能对COX2产生抑制作用。;某些竞争性抑制剂的化学结构与底物的结构没有任何关系，其抑制作用的原理是抑制剂与一些酶活性中心的金属离子络合，妨碍了底物的进入，从而起到抑制酶活性的目的。 LOX的活性中心含有一个非血红素铁原子，通过Fe2+与Fe3+的循环实现其催化功能。该酶的抑制剂（CGS-23885,A-76745）就是通过铁的螯合而与底物竞争性地与酶活性中心结合。 ;2、非竞争性抑制作用 ;非竞争性抑制作用的双倒数方程;非竞争性抑制作用Ki 的求解 ;Dixon作图法求Ki ;非竞争性抑制剂的IC50值 ;非竞争性抑制剂的结构特征 ;Genistein对于?-葡萄糖苷酶的抑制作用就是非竞争性抑制作用。 他克林(tacrine)是治疗老年痴呆症的乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂。 ; 3、反竞争性抑制作用;反竞争性抑制程度取决于[I]、[S]、Ki和Km等。它的抑制程度随底物浓度的增加而增加。 反竞争性抑制剂使酶的Km值降低，即Kmapp＜Km。 从这点看，反竞争性抑制剂不是一个抑制剂，而像是一个激活剂。它之所以造成对酶促反应的抑制作用，完全是由于它使Vmax降低而引起。所以如果[S]很小，反应主要为一级反应，则抑制剂对Vmax的影响几乎完全被对Km的相反影响所抵消。这时几乎看不到抑制作用。 ;反竞争性抑制作用的双倒数方程 ;反竞争性抑制剂的结构特征 ;在双底物反应中，反竞争性抑制比较多见，如乒乓机制的酶促反应时，因为I可以与EB复合物结合，对一个底物（A）表现竞争性抑制的化合物（I）对另一个底物（B）呈现反竞争性抑制。 抗坏血酸对兔肌乳酸脱氢酶的抑制作用，抗坏血酸相对于NADH表现为乳酸脱氢酶的反竞争抑制，相对于丙酮酸为乳酸脱氢酶的竞争性抑制剂。 ;HIV-1 protease ; 4、混合性抑制作用;当用双倒数方程作图时，有抑制剂和无抑制剂的直线既不平行，又不相交于纵轴或横轴，而是相交于横轴负侧的上方（第二象限）或下方（第三象限） ;5、四种类型可逆抑制的比较 ;;;二、不可逆抑制作用;不可逆抑制作用的类型和特点; ; ;这类抑制剂呈现其活性是在酶的催化过程实现的。 这类抑制剂的结构与底物有很大相似性，与酶分子有较高的亲和力，它本身无化学活性或者没有化学活性基团，但在酶的催化作用下，产生了化学活性的亲电性基团， 从而与酶的活性部位处的 亲核性基团发生不可逆的 结合反应，使酶失活。 ;Ks型：一种抑制剂只作用于酶分子中一种氨基酸侧链基团，该氨基酸残基属于酶的必需基团。 如：有机汞：专一作用于巯基； 有机磷农药：专一作用于丝氨酸羟基，如乐果、敌百虫 Kcat型：抑制剂为底物的类似物，但其结构中潜藏着一种化学活性基团，在酶的作用下，潜在的化学活性基团被激活，与酶的活性中心发生共价结合，不能再分解，酶因此失活。;自杀性底物具有以下的结构特征和性能;酶自杀性底物的功能基团类型 ;基于它与正常底物的结构相似性、这是酶与该抑制剂结合成复合物并经催化反应暴露出活性基团的前提。 所暴露出的反应活性基团大多是亲电基团。;醛、酮、亚胺或酯等与酶分子的亲核基团发生迈克尔加成反应 生成的负碳型中间体被负电性的羰基共振稳定化，使邻位碳发生消去反应或去质子化，生成邻位不饱和键。 ;4、指向活性部位抑制剂 ;第二节;化学物质对酶的激活作用 ;一、激活剂的类型 ;1、具有巯基的还原剂 ;巯基的配位作用;2、多羟基化合物 ;3、变性剂 ;实例;4、有机溶剂;表面活性剂;5、小分子有机化合物 ; 6、高分子化合物 ;二、激活作用的动力学 ;1、激活剂A与酶形成