弥漫性轴索损伤的发病机制及治疗进展.docxVIP

~ PAGE \* MERGEFORMAT6 ~ 弥漫性轴索损伤的发病机制及治疗进展 张毅飞 （陕西省武功县人民医院外科 陕西 武功） 弥漫性轴索损伤(DAI)是颅脑损伤的一种重要形式，1982年Adams等[1]研究证实弥漫性轴索损伤是在颅脑创伤之后即发生的一种原发性损伤，独立于脑肿胀、颅内高压等因素而存在。头部遭受剪切力或加速性外力作用后，脑内不同密度的组织产生不同的位移，造成这些界面处轴索的肿胀断裂[2]，其主要病理改变集中于神经轴索聚集区，如灰白质交界处、胼胝体、脑干、小脑及内囊基底节区，轴缩球的形成是确认弥漫性轴索损伤的主要依据。弥漫性轴索损伤最突出的临床表现是在没有明确局灶损伤的情况下出现快速的进行性加严的意识障碍。由于缺乏特异的早期诊断和治疗手段，目前弥漫性轴索损伤的致残率和致死率都很高。本文根据最新的研究进展，综述弥漫性轴索损伤的发病机??及特异性治疗方面的新进展。 1．DAI的发病机制：(1)轴索的机械损伤：人们对弥漫性轴索损伤机制的认识首先来自形态学改变。早期的研究发现损伤后几小时到几天内即可发生轴索肿胀，这种轴索肿胀被认为是轴浆运输障碍造成的；随后更精细的超微结构及免疫组化方面的研究发现损伤后轴膜的通透性改变，并导致继发的亚细胞水平变化：神经微丝致密和线粒体肿胀[3]。这些形态学改变下隐藏的生化机制正逐渐被人们所认识。经典的理论认为DAI中损伤的轴索是在损伤发生的瞬间被机械张力撕裂造成的，而最近20多年的研究趋向于，DAI是由损伤时的张力引发的一个进行性病变过程，从局灶性的轴索改变逐渐发展到最终的失联系[4]。即机械性的原发损伤引起并与继发性的蛋白水解通路激活共同参与DAI的发生。(2)继发性蛋白水解通路激活：轴索断裂涉及一系列病生理过程。目前的观点是：Ca2+介导的蛋白水解通路的激活是导致轴索断裂的关键环节。在有髓神经纤维中，损伤时的剪切力可造成轴膜的多孔结构，形成局灶性的轴膜通透性变化，导致原发性的Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度的升高激活钙蛋白酶，降解微管蛋白、微管相关蛋白等细胞骨架蛋白[5]。轴膜的完整性被削弱，继发持续的不可逆的通透性变化而引起整个损伤轴索节段的改变，形成级联放大效应[6]。有研究认为创伤诱导的局灶性轴膜通透性改变诱发局部钙内流，可通过两条途径激活蛋白水解通路：一是内流的ca“直接激活半胱氨酸蛋白酶、钙蛋白酶和半胱天冬酶，水解膜收缩蛋白(轴膜下细胞骨架的主要成分)，造成轴索细胞骨架的崩解；二是局部钙超载可导致线粒体损伤，线粒体通透性转换孔mPTP打开，细胞色素C释放，从而激活半胱天冬酶，参与细胞骨架的降解，线粒体损伤本身还可引起氧化磷酸化障碍，导致不可控的电生理紊乱[4]。细胞骨架崩解体现在形态学上即神经微丝致密和微管丢失。而轴索肿胀的原因在很长一段时间内都被认为是细胞骨架崩解引起轴浆运输障碍造成的。最近的研究却有不同发现，Stone等研究表明轴浆运输障碍和轴膜通透性改变在弥漫性轴索损伤的早期病理过程中是相互独立的两个事件，即二者之间并不存在因果关联。至少存在两种不同的发病机制共同参与弥漫性轴索损伤的发病过程。一种以轴膜通透性改变、线粒体肿胀和细胞骨架崩解为主要特征，在轴索失联系前并未出现轴浆运输障碍，也无轴索的局部肿胀，原因可能是内流的钙离子超过阈值，将顺行性的轴浆运输转变为逆行性的轴浆运输；另一种以轴浆运输障碍和局部轴索肿胀为特征，而无明显的轴膜通透性改变或神经微丝致密[7-9]。轴浆运输障碍的机制目前还不太清楚，钙神经蛋白被认为在这一过程中起着关键作用。钙神经蛋白拮抗剂FK506的使用可以明显减少轴浆运输障碍的发生[10]。也有研究提出，轴膜通透性改变和轴浆运输障碍并非完全不相关，更微小的膜通透性改变可能参与这一病理生理过程，激活微量钙蛋白酶并导致钙神经蛋白的激活，从而改变微管结构，扰乱局部轴浆运输动力学，引起轴索的肿胀。剪切力引起的局部轴膜多孔结构导致的原发性轴膜通透性改变可能是造成轴浆运输障碍的原因[5]。DAI中无髓神经纤维也发生类似有髓神经纤维的病理改变。但与有髓神经纤维不同的是，引起局部钙超载的原因并不是轴膜通透性改变。而是轴膜Na+通道激活后去极化，激活电压门控的钙通道和Na+／Ca+“交换体，继而导致钙内流，引起下游的病生理变化。(3)炎症反应：最新的研究提出：炎症反应参与了DAI的发生发展。Kelley等[1]利用小鼠的DAI模型发现，损伤后相应部位出现小胶质细胞和巨噬细胞的激活和聚集。Yang等[12]研究表明，在轴索损伤部位存在炎症因子白细胞介素(IL)一l的聚集，相关性分析提示IL-1的积聚与轴浆运输标志物β-APP的积累具有显著的相关性，即IL-1的积累与轴浆运输障碍在空间上具有相关性。有学者提出：轴索损伤时的髓鞘崩解产物激活炎性细胞