巨噬细胞移动抑制因子在炎症及肿瘤生成过程中作用.docVIP

巨噬细胞移动抑制因子在炎症及肿瘤生成过程中作用【中图分类号】R735.1【文献标识码】A【文章编号】1044-5511（2011）10-0021-02 最初发现MIF在先天性免疫和获得性免疫过程中起重要作用。既能活化淋巴细胞、粒细胞及巨噬细胞，又能抑制糖皮质激素的生理作用，从而调节免疫系统功能。进一步研究发现抑制MIF可改善自身免疫性疾病大鼠模型的病情进展；此外，值得注意的是MIF在多种肿瘤细胞中高表达，这使得MIF极可能成为治疗自身免疫病及肿瘤的新靶点。很多研究表明MIF与急性胰腺炎、炎性肠病、川崎病、哮喘、脓毒症等炎症性疾病及胃癌、肝癌、前列腺癌等恶性肿瘤密切相关，本文将对其分子机制做一综述 1MIF在细胞中的分子作用机制 MIF由115个氨基酸构成，分子量为12.5kd，二级结构与主要组织相容性抗原（MHC）高度相似，由两个反向平行的α螺旋和六个β折叠构成。MIF的活性形式是由三个同源单体构成的三聚体与D-多巴色素互变异构酶高度同源。这种独特的三级结构使其具有异构酶活性，它的羧基末端是其酶学活性的关键并能稳定其三级结构[1]。已合成多种MIF抑制剂，ISO-1抑制MIF互变异构酶活性及其细胞因子活性，抑制内毒素大鼠巨噬细胞TNF的释放，降低其死亡率；Mitchell等[2]合成了一种效用强于ISO-1的小分子量MIF抑制剂4-IPP，能不可逆性抑制MIF异构酶活性，尤其是在癌症组织中 最初认为MIF由T淋巴细胞分泌作用于巨噬细胞，然而接下来的研究发现巨噬细胞、B淋巴细胞、粒细胞等大多数炎性细胞均表达MIF，并在宿主防御反应中起关键作用。大多数上皮细胞表达并储存MIF，鉴于上皮细胞是阻挡病原体的第一道屏障，MIF的存在提示其在早期固有免疫中起重要作用。有趣的是MIF在腺垂体中被检测到，特别是在分泌ACTH的细胞内，在此MIF的分泌遵循昼夜节律，并与皮质类固醇的分泌峰值相一致。从在不同组织细胞中的分布情况看，MIF很可能不仅在机体免疫防御方面起重要作用，还有其他生理功能未被阐明 尽管MIF在多种免疫细胞中的作用已经知晓，但科学家花了很长时间研究它所参与的信号传导途径。试验表明MIF信号传导途径的受体CD74为一种II型跨膜蛋白，在巨噬细胞CD74与MIF结合具有高度亲和力，这种复合物介导胞外MAPK活性及细胞增殖。此外CD44作为MIF的复合跨膜受体协同引发ERK1和ERK2激酶磷酸化，MIF与CD74和CD44受体丝氨酸磷酸化有关，进一步能够抑制细胞凋亡[3]。Bernhagen J等[4]研究认为MIF竞争性结合功能性受体CXCR4和CXCR2，形成CXCR2-CD74-MIF复合物诱发单核细胞聚集于动脉粥样硬化炎性病变处，可实测到快速整合蛋白及钙离子内流。而MIF缺陷大鼠动脉粥样硬化模型可见单核细胞聚集明显减少。作者认为MIF具有趋化因子样功能调节炎性细胞募集。MIF与受体结合后，发生细胞内ERK-MAP信号通路级联反应，通过细胞周期蛋白D1转录和Rb基因磷酸化促进细胞增殖。在此快速短暂级联反应中还有另外一条通路，MIF与蛋白Jab-1/CSN5在胞内结合，丝氨酸激酶起重要作用并加快细胞周期[5] 2MIF与炎症 MIF最初被发现于研究IV型迟发型免疫反应的细胞上清液中。结核菌素注射引发的炎性细胞浸润的巨噬细胞亦产生MIF，与对照组比较MIF抗体明显减轻过敏反应及炎性细胞浸润。因此，MIF被认为是一种促炎性细胞因子。这种观点进一步在感染性休克大鼠模型上得到证实，注射内毒素之后MIF的分泌及蛋白合成明显增加，然而加入重组MIF后这种效应被减弱。利用反义MIF可抑制MIF及TNF α等细胞因子的产生，这表明MIF具有自分泌功能以抑制类固醇效应及部分细胞因子的生成[6]。在多种炎性组织中均检测出MIF分泌增多，然而破坏MIF功能能否减轻炎症反应及疾病预后，各项研究成果有所冲突 Bacher 等报道MIF能够影响T细胞的增殖与活性。随后发现巨噬细胞不仅是MIF的效应细胞也是MIF的分泌细胞，而MIF增强TNF及IFN的表达，这种自分泌的形式加快了细菌自感染病灶的迁移，并且能够减少中性粒细胞的凋亡[6]。Roger等[6]一系列实验研究表明MIF作用于巨噬细胞及单核细胞的TLR-4（Toll-like receptor 4），后者则是内毒素受体。MIF基因敲除大鼠仅低表达这种受体，这或许能够解释内毒素对这种大鼠相对较低的致死率 当机体处于“应急”或免疫反应时，肾上腺释放糖皮质激素，后者可以削弱Th1及单核巨噬细胞的活化，抑制促炎细胞因子的释放和PLA2的合成，减轻炎症反应。另一方面，腺垂体和单核巨噬细胞又合成大量的MIF，MIF又可促使巨噬细胞释放大量细胞因子，两者的分泌可相互促进。