钙依赖性磷脂结合蛋白Annexin Ⅱ的研究进展论文.docVIP

　　钙依赖性磷脂结合蛋白Annexin Ⅱ的研究进展论文 【关键词】 Annexin,Ⅱ；钙离子；磷脂类；癌 【摘要】 Annexin Ⅱ是Annexins超家族中A亚家族的重要成员，具有钙离子介导的磷脂结合特性. 主要表达在人体内皮细胞、单核/巨噬细胞、骨髓细胞和某些肿瘤细胞中. 本文着重就Annexin Ⅱ的基因结构、蛋白结构、生物学功能及其与疾病的关系进行阐述. 【关键词】Annexin Ⅱ；钙离子；磷脂类；癌 0引言 Annexin Ⅱ，又名P36, ANX2, LIP2, LPC2, CAL1H, LPC2D, ANX2L4, PAPIV. 其基因位于15q21q22，Mr为36×103，在人体内皮细胞、单核／巨噬细胞、骨髓细胞和某些肿瘤细胞中表达丰富. Annexin Ⅱ最早是在劳氏肉瘤病毒/鸡胚成纤维细胞中作为酪氨酸蛋白激酶的作用底物而被发现的［1］. 后来研究表明，Annexin Ⅱ具有Ca2+依赖性结合磷脂、细胞骨架蛋白的重要特性，从而将其归入Annexins 蛋白超家族的Ａ亚家族中，命名为Annexin A2［2］. 尽管已发现Annexins家族成员多在细胞生长和信号转导的调节方面发挥作用.freelRNA的特异性结合人们早已发现Annexin Ⅱ在病毒转化的细胞系和人某些肿瘤组织中表达上调. 最近对七种Annexin蛋白测试证明仅Annexin Ⅱ具有特异性结合RNA的特性. Annexin Ⅱ无论是以单体还是以四聚体形式，都可在钙离子介导下特异与mRNA中的poly G结合. 两者结合的部位可能是位于Annexin Ⅱ羧基末端一些特殊模序结构，如RNP模序，富含精氨酸的模序，双链RNA模序、KH模序、RGG盒、锌指结构. Annexin Ⅱ与HeLa, LNCaP肿瘤细胞中的cmyc癌基因的mRNA结合可延长其半衰期，从而使cmyc蛋白表达上调［9］. 2．3Annexin Ⅱ参与DNA生物合成Annexin Ⅱ可与三磷酸苷油酸酯激酶形成二聚体复合物. 这一复合物是DNA合成过程中的引物识别复合物（Primer Recognition Proteins, PRP）. DNA复制过程中，双链DNA解螺旋，领头链和随从链分别由不同的DNA聚合酶催化得以复制. 其中随从链合成有赖于DNA polα. 少量Annexin Ⅱ有结合DNA尤其是ZDNA的能力，同时它可作为PRP中的组分激活DNA polα的活性. 实验观察显示，PRP使引物与模版以较低比例完成DNA复制，提高了复制的效率. 更进一步研究表明PRP与复制因子C复合物结构类似，它们都既能使复制叉中领头链和随从链的复制相互协调进行，又能促进模板引物相互识别［10］. 2．4Annexin Ⅱ与纤溶系统AnnexinⅡ介导的纤溶酶原激活机制，可能有赖于其羧基末端的赖氨酸残基(Lys307). AnnexinⅡ结构上的显著特点使其可作为纤溶酶原（plasminogen PLG）和组织纤溶酶原激活物（tissue plasmin tPA）的共同受体. 根据三维图像研究分析，annexinⅡ蛋白表面呈环形盘状结构，3个Ca2+ 依赖的磷脂结合位点位于annexinⅡ表面凸区. 它含有3个基本的二肽序列，LysLys(79，80)，LysArg(203204)和LysArg(307308)，这3个肽段水解后均可产生羧基末端赖氨酸残基，是潜在的纤溶酶裂解位点. 其中，LysArg(307308) 最接近羧基末端，是最可能的纤溶酶靶点. PLG在AnnexinⅡ的激活，需借助受体羧基末端的裂解，进行受体修饰或受体“激活”作用. Mijung Kar B. Deora在加热刺激细胞的实验中，观察到Annexin Ⅱ转位于膜表面，并且这种转位依赖p11和酪氨酸磷酸化. 这说明除经典的内质网一高尔基复合体―细胞膜蛋白分泌途径以外还存在别的蛋白分泌途径. 前文提到Annexin Ⅱ在纤溶系统中的受体功能正是以Annexin Ⅱ分泌到胞外为基础的. 有研究者通过用尼古丁刺激嗜铬细胞，观察到依赖外源性钙的Annexin Ⅱ分泌，并构建了一种可能的模型来阐明分泌机制. 该模型显示，Annexin Ⅱ介导嗜铬颗粒聚集后，颗粒接触面会出现空洞，甚至发生膜的破裂. Annexin Ⅱ被破裂的膜碎片包裹从而随着胞吐作用出胞，该过程如图4所示. 图4Faure等人提出膜结合表面多孔样模型，试图以此解释无信号肽引导的Annexin Ⅱ分泌［16］略 3Annexin Ⅱ与人类疾病的关系 3．1心血管疾病前已述之，A2S100A10四聚体与纤溶系统有密切关系，故在一些心血管疾病中可观察到Annexin Ⅱ的表达或功能异常. 在急性早幼粒细胞白血病（APL）中，