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　　钙通道与人类遗传病论文 关键词：钙通道基因遗传病 离子通道是镶嵌在细胞膜脂质双层上的特殊蛋白质大分子，构成具有高度选择性的亲水性通道，允许适当大小和适当电荷的离子通过。大多数离子通道大部分时间是关闭的，在特殊刺激下通道蛋白构象发生变化，打开的机率大大增加。体内所有细胞均有细胞均具有使细胞完成特殊的离子通道，钙通道就是其中一种。 1钙通道 钙通道不仅调节Ca2+跨膜运动的速度和量，而且参与一系列Ca2+依赖生理活动，包括肌肉收缩.freelchannel,VGC)，由化学信息如谷氨酸开放的配体门控钙通道（ligand-gatedcalciumchannel，LGC)和由细胞内钙储存耗尽而激活的容量钙进入细胞浆中，包括ryanodine受体（RYR）和1，4，5-三磷酸肌醇受体1。钙通道中VGC和RYR的基因突变均与人类遗传性疾病有关。 1.1电压门控钙通道 VGC是由30～615kD的α1、α2б、β和γ中3个以上亚单位共同构成的复合体1。其中α1亚单位最重要，它是大多数药物的结合位点并形成跨膜的亲水通道，其N末端和C末端都在胞浆内。α1分为4个亚区，以近似对称的方式排列，中间为亲水孔道，4个亚区具有高度同源性，每一个亚区又由5个疏水性螺旋片段（S1-S3，S5-S6）及一亲水性螺旋片段S4组成，S4横穿于膜的两侧，有电压感受装置，膜电位的变化影响带正电荷的氨基酸残基，引起相应位置的改变，从而使通道构型发生相应变化，结果使通道开放。辅助亚单位包括跨膜α2-б复合物，可增加钙电流强度和结合抗原厥药物gabapentin,细胞浆β亚单位可调整通道的电流强度、电压依赖性、激活与失活特性，γ亚单位可调节α1亚单位的活性。目前已确定的人VGC亚单位基因见表。 表人VGC不同亚单位基因 亚单位分型简称OMIM编号定位 α1α1ACAL1A460101119p13 α1BCAL134 α1CCAL1A111420512p13.4 α1DCAL114 α1ECAL125-31 α1SCAL131-32 α1FCAA1F300110Xp11.23 α2/бα2/бCA21-22 ββ1CAB111420717q21-22 β2CAB260000310p12 β3CAB360195812q13 β4CA22-23 γγ1CAG111420917q24 γ2CAG260291122q12-13 根据其对膜电位变化的敏感性不同，VGC可分为L（long-lasting），N(no-longlasting,non-transient)，T(transient)和P/Q四种亚型，这主要与α1亚单位结构不同有关2。L型通道电导较大，失活慢，持续时间长，需要强的去极化才能激活，它在心血管、内分泌和神经等多种组织中表达，参与电-收缩偶联和调控代谢。L型通道能与双氢吡啶化合物（DHP）特异性结合，也叫DHP受体，它含α1S、α1C和α1D亚型单位，α1S亚单位仅在骨骼肌上表达，α1C和α1D亚单位则在神经元上表达。T型通道电导小，失活快，弱的去极化电流即可激活，它主要分布在心脏及血管平滑肌，触发起搏电活动，其分子结构尚未查清。N型通道也需要强的去极化而激活，但失活较快，目前仅在神经组织中发现，主要是触发交感神经递质的释放，N型含α1β亚型单位。P型分布在脑的蒲氏很慢，主要调控神经递质的翻译，P型与Q型均含α1A亚单位3。 1.2ryanodine受体 RYR可与植物生物碱ryanodine相互作用并被其阻断，它由4个完全相同的蛋白亚单位组成，每个亚单位分子量约550kD4。在人类已发现3类RYR，RYR1主要见于骨骼肌，RYR2见于心肌，RYR3见于脑。肌纤维膜去极化时，骨骼肌和心肌的肌浆网中RYR释放Ca2+进入细胞浆中，产生兴奋-收缩偶联，这一过程由肌膜动作电位通过横小管系统传递来完成，横小管的L型钙通过与肌浆网的RYR相互作用，以促进Ca2+的释放。L型钙通过与RYR的偶联在神经元中也可见到5。 2钙通道与人类遗传病 迄今已发现7种人类遗传病与钙通道基因突变有关。 2.1CAL1A4基因 1995年，Diriong等６通过FISH将P/Q型电压门控钙通道α1A亚单位（CAL1A4，也称CAA1A）定位于19p13。1996年，Ophoff7等克隆了该基因。CAL1A4基因约300kb，含47个外显子，编码2261个氨基酸残基，该基因不同类型的突变可导致以下三种疾病： 2.1.1家族性偏瘫型偏头痛（familialhemiplegicmigraine,FH