化学原料药变更试卷.pptx

化学原料药的变更;主要内容 前言 变更分类及控制 变更的流程 原料药的变更研究 变更研究的资料 小结 ;一、前言; 指即将准备上市或已上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。包括药品生产、质量控制、产品使用整个药品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。;; 根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量 或对产品的验证状态的影响程度可分为三类： I类： 为次要变更，对产品安全性、有效性和质量 可控性基本不产生影响或影响不大。 II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明变 更对产品安全性、有效性和质量可控制不产 生影响。 III类：较大变更，需要通过系列的研究工作证明对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生 负面影响。;这类变更由企业自已控制;II类变更;III类变更;重要！;3．任何申请的变更都应评估其对产品质量或对产品验证状态的潜在影响：;4．;5．变更不能正式实施的情况：对于需要在药品监 督管理部门进行备案或批准的变更，在未得到 批准前。 6．变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修 订，并记录第一次实施变更的时间或产品批次。 7．实施变更前，要对相关人员进行培训。 8．质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。;;（一）变更备案流程 1、对药品质量无影响的I类变更 ;2．II、III类变更 ;（二）变更批准流程;四、原料药的变更研究;原料药生产工艺变更研究的研究内容（一） （1）明确原料药的关键质量属性 （2）质量风险分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的 影响进行风险分析，明确风险控制策略和需进行的相关研究内容； （3）如变更涉及起始原料，应认证起始原料选择的合理性； （4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整； （5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起的风险的有效控制。;原料药生产工艺变更研究的研究内容（二） （6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认 （7）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、晶型、粒度、粉粒学等方面的变化）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。;目前申报量比较大的重要变更： 变更整个工艺路线 缩短合成路线 变更反应条件和参数，变更某步或几步反应;;; 风险分析： 该类变更的风险较高； 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可比性。 ;重要变更之二——缩短工艺路线（不批准率最高） 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产 购买其他公司按化工产品生产的中间体;风险分析： 变更的风险较高 变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能对最终产品的CQAs产生直接影响； 由起始原料中引入杂质的风险大大增加； 难以了解终产品中的杂质形成，去向和去除，给杂质谱分析带来困难； 难以进行遗传毒性杂质的研究和控制;原料药的关键质量属性（CQAs） 原料药的关键质量属性通常包括哪些影响鉴别、纯度、生物活性、和稳定性的属性或特征。 当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键质量属性。 常被指定的CQAs 手性纯度 各特定杂质和非特定杂质 晶型、粒度;;（终产品中的杂质）;起始原料 用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质。;起始原料选择的基本原则 通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小。 生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机会由精制操作过程中被除去。 工艺路线越短，由起始物料中引入的杂质风险越高。 从起始物料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于原料药的生产工艺。;;重要变更之三——变更反应条件和反应参数、变更某一步或几步反应 因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行相应的改变，反应条件和反应参数需进行相应的调整。 因革除毒??溶剂、试剂、遗传性杂质等导致的生产工艺中的某一步或几步反应发生变更。;;;中间体控制;生产工艺变更的相关变