第16篇 细胞应激反应的.ppt

二、应激原 三、 冷休克蛋白（cold shock protein） 定义 在环境温度急剧下降时，有一类蛋白质的表达却急剧增加。故被称为冷休克蛋白 性质 转录调控因子 * * 第十六章 细胞应激反应的分子机制 第一节 概 述 第三节 全身应激反应的相关分子 第四节 缺氧应激与高原病 第二节 主要的细胞应激反应 第一节 概 述 一、全身应激反应与细胞应激反应 二、应激原 三、细胞应激反应的基本过程 一、全身应激反应与细胞应激反应 细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性，反应不同物种之间的应激机制高度保守 全身应激反应 细胞应激反应（cellular stress） 指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应 物理因素 ???? 化学因素 ???? 生物因素 ???? 营养缺乏 心理、社会环境因素 能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素 三、细胞应激反应的基本过程 细胞感受应激原的刺激 ↓ 启动细胞内应激反应相关信号转导通路 ↓ 改变细胞内一些转录因子的活性 ↓ 促进应激反应相关基因的快速表达 ↓ 应激相关基因促进细胞的存活或凋亡 第二节 主要的细胞应激反应 一、细胞内DNA损伤导致的应激反应 二、低氧导致的细胞应激反应 三、细胞的氧化应激 四、营养缺乏引起的细胞应激反应 一、细胞内DNA损伤导致的应激反应 1.DNA损伤的感应和信号的起始 DNA损伤感应分子 PI-3K超家族成员（ATM和ATR ） DNA活化的蛋白激酶 ? ? 2. DNA损伤信号在细胞内的信号通路 特点 多条信号转导通路参与信号的传递，其中以p53和MAPK信号通路最为重要 这些通路多与细胞周期的调控系统DNA修复系统和细胞的凋亡调节相关 ? ? 3.DNA损伤后细胞的命运 DNA损伤不严重，细胞完全修复 DNA损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然存活，有形成肿瘤倾向 DNA损伤过于严重，诱导细胞凋亡 ? ? ? 二、低氧导致的细胞应激反应 1.细胞低氧应激反应的感受器 氧感受器 辅酶II氧化酶。一种膜结合蛋白，可将O2转变为H2O2。与低氧诱导因子-1 (HIF-1)的活化有关 脯氨酰羟化酶和天冬酰羟化酶正常氧浓度下将HIF-1维持在一个较低水平或阻断HIF-1的作用 ? ? 2.低氧诱导因子-1 hypoxia inducible factor，HIF-1 是转录因子，是HIF-1a亚基与HIF-1b亚基组成的二聚体。b亚基位于细胞核，在细胞中呈组成型表达；HIF-1α存在于细胞质，受低氧信号调控表达和活化 HIF-1的结构 HIF-1的功能 促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机体在低氧条件下生存 3. 低氧应激的细胞反应 低氧刺激 ↓ 低氧感受器 ↓ HIF-1a表达升高并转位入细胞核 ↓ 与HIF-1β结合成为有活性的HIF-1分子 ↓ 募集共激活因子CBP和TIF-2 ↓ 促进各种缺氧应激效应分子的表达 4.其他细胞低氧应激效应分子的作用 可抑制HIF-1的活化，故低氧时NO和CO产量的下降；可促进低氧敏感基因的表达 Ca2+ ● NO和CO 低氧时细胞内Ca2+升高，激活与钙相关的信号通路，增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（TH）的转录 三、细胞的氧化应激（oxidative stress） 氧化应激是由活性氧（reactive oxygen species，ROS）或自由基相对超负荷引起的细胞应激反应 1.氧化应激的感应和应激信号通路的激活 ROS ROS在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用 活性氧，reactive oxygen species 主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物包括： O-.2 OH·、O2、H2O2、ROO·、NO、ONOO· 等 特异的细胞氧化应激信号转导途径的激活 ROS升高 细胞内各种成分的损伤 2.细胞氧化应激信号转导通路的传递 主要激活ERK和PI(3)K / PKB信号转导途径 亦可激活MAPK家族成员 ——ERK5通路 细胞应激过程中的MAPK通路 3.细胞氧化应激效应分子的功能 氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用,恢复细胞的正常生长和代谢过程 氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重的细胞 ? ? 四、营养缺乏引起的细胞应激反应 氨基酸缺乏的感受器： 游离的tRNA 葡萄糖缺乏的感受器： Ire1α和Ire1β 营养感受器 Ire1α：inositol requiring-1α 重要信号分子 是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节细胞的能量