蛋白质药物生产的工艺验证汇总.pptVIP

病毒清除： 蛋白质药物的原料都是生物制品，可能会带入不同的病毒，导致污染。 做法参考ICH Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin 在一期临床试验之前要完成病毒清除验证 工艺验证 杂质清除： 杂质清除的评估在实验室规模，检验一致性批次的产品，对那些影响产品安全性和预期生物活性的杂质的去除，要有一致性文件证明。 工艺相关杂质：细胞底物衍生杂质 HCP、DNA、 细胞培养衍生杂质 诱导剂、培养基 下游产物衍生杂质 酶、无机盐、溶剂 产品相关杂质：截短型 修饰型 异构体、氧化产物、糖基化 聚集物 工艺验证 污染物的清除也要进行评估：包括内毒素、生物负荷、病毒。 杂质清除结果的评估包括杂质水平与设定标准的对比和清除过程的一致性。 尽管蛋白质药物生产过程不一定是无菌的，微生物（真菌、细菌）的控制验证也同样需要。 工艺验证 工艺一致性 工艺的一致性是一种证明、证明工艺的性能和控制符合预期的发展，证明生产设备、仪器、程序重复地生产出符合说明书和产品质量标准的原料药。 一致性的性能参数：质量、产量 一致性批量：连续不断的三批 如果不是工艺本身的原因导致工艺不能连续生产，在验证报告中要说明并讨论。 工艺验证 工艺中间体稳定性 中间体的生化稳定性，可以通过生产规模、实验室规模或两者相结合的方式来验证。 生产规模方法与生产进度相冲突 实验室规模研究确定中间体的holding times 中间体的生物负荷和内毒素要确认，过高的生物负荷可影响产品的质量或引入未知的污染 工艺验证 工艺溶液稳定性 细胞培养基、稀释缓冲液、病毒失活溶液、色谱缓冲液 生物负荷、内毒素、化学稳定性 参数：生物负荷、内毒素、pH、电导、 holding time 前瞻性验证：每种溶液分三处保存 同步验证 无菌保存：容器的无菌确认、溶液稳定性 工艺验证 药物活性成分的灌封、冻结、解冻、保存 产品保存过程中要控制的关键参数： 产品浓度 缓冲液浓度 无菌滤器的泄露（即使没有要求无菌） 冷藏温度（冷藏） 冷冻速度（冷藏） 解冻温度（冷藏） 解冻速度（冷藏） 容器/封盖系统型号和尺寸 工艺验证 混合研究 对产品的影响的因素： 混合时间 （最小15min 最大时间— 氧化、降解） 设备的转速 （10-14rpm） 温度 （ 20-27℃） 混合研究要求一定的时间间隔取样、检测，绘制相对混合时间的结果图。参数： 密度、电导、透明度 不同浓度的溶液混合，要混合器在不同的位置进行取样。 工艺验证 层析介质和可重复使用薄膜寿命验证 验证方法：小规模验证、全面验证、前瞻性验证、并行性验证 小规模特性研究 评估、确定操作参数和性能属性 清洁 清洁效力、对寿命的影响 寿命的评估不仅要考虑循环次数，也要考虑总时间 小规模研究——确定循环次数——前瞻性 全面研究 —— 确认寿命 —— 并行性 全面研究包含的参数：理论塔板数、水通量、收率、工艺相关杂质的去除效果 工艺验证 验证后工作 变更控制 过程监控 工艺再验证 验证后工作 变更控制 要有SOP，包括以下内容： 说明、证明、文件记录所有受影响的区域 影响评价和风险评估 确定变更在验证、法规、文件、产品质量、过程重复性等方面的影响 变更的计划和计划的批准 变更的修改、修正的书面文件、及其批准 变更要经过验证、保证达到规定的标准 最后的审查和批准由质量管理部门执行 注明设备、工艺和批号的放行标准 过程监控 GMP的执行情况 工艺的中间控制 文件系统的定期检查 验证后工作 工艺再验证 工艺的再验证时以变更，而不是以时间为基础 在工艺或设备发生显著变化时需要进行的。 验证后工作 文件材料 验证计划书 验证报告 文件材料 验证计划书 导言：说明要进行验证的工艺单元操作，研究的概述，背景材料说明等 目的和范围：验证试验的原因、试验方法、数据收集和分析方法、SOP、评估工艺的一致性和有效性。 参考文献 设备和材料 负责人员和部门 偏差 测试方法：方法学说明，样品收集、放置和分析。 验证报告： 导言 方法与材料 偏差 结果 结论 文件材料 人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“