双重打击淋巴瘤临床指南.PDF

双重打击淋巴瘤临床指南 简介 双重打击淋巴瘤（DHL ）代表高度侵袭性B细胞淋巴瘤的一个亚型，其特点是具 有经常发生的影响MYC和BCL2和／或BCL6 的细胞遗传学重排。最近的研究将 这个概念扩展到包括MYC/BCL2蛋白双表达的淋巴瘤。大约有5– 10%的弥漫大B 淋巴瘤是细胞遗传学定义下的双重打击淋巴瘤，同时大约有30–40% 的B细胞淋巴 瘤是MYC/BCL2蛋白双重表达的。 在这里，我们对这种情况做一个综合性的回顾，以执业临床医师为主要对象，对 DHL 的定义，分类，何时应该怀疑是DHL和如何确诊，预后因素和最佳治疗方 案的最新证据进行详细的探讨。我们重点讨论诱导方案的选择，中枢神经系统预 防的作用，干细胞移植和复发耐药疾病的治疗，在现有证据的基础上给出我们的 意见。最后，我们展示一些针对这种高度侵袭性疾病正在开发中的最新疗法。 B细胞淋巴瘤中出现染色体易位很常见。这种易位经常将致癌基因与免疫球蛋白 基因位点并置，可以被认为是淋巴瘤的发起事件。对这种易位研究的最多的是 MYC ；MYC驱动的淋巴瘤的原型是伯基特淋巴瘤中的8q24染色体重排。当MYC 重排与其它易位比如BCL2或BCL6 同时发生时，诱发的淋巴瘤具有独特的生物学 特性和高度侵袭性的临床表现，从而被定义为双重打击淋巴瘤（DHL ）。鉴于这 种淋巴瘤比较少见，而且最近才意识到其存在，开展前瞻性的试验非常困难。因 此，大部分现存数据来源于回顾性的研究或弥漫大B淋巴瘤前瞻性研究的亚组分 析。本文的目的是将这些数据合成为针对这种非常具有挑战性的淋巴瘤的一个综 合性的，聚焦于临床的全面总结，涵盖生物学原理，诊断要点，临床特点，治疗 和预后因素等个个方面。 MYC生物学原理和其在淋巴瘤中的作用 MYC是一个制造转录因子MYC （也被成为c-MYC ）的原癌基因。MYC调控大约 10%的人类基因，其下游靶标影响细胞增殖，DNA和蛋白合成与代谢。肿瘤细胞 中MYC 的过表达可以来自于染色体易位，基因扩增，复制和变异。MYC直接和 非直接的激活CCND2和CDK ，并下调细胞循环抑制因子，促进从G0到S阶段的 转化。此外，MYC驱动广泛的microRNA转录组的重新排列从而导致肿瘤产生。 MYC在生发中心的形成和维护中起着不可或缺的作用。自相矛盾的是，还可以 观察到MYC过表达会导致细胞凋亡。最近的数据示MYC似乎通过扩增已有的 转录活跃基因来对细胞施加影响，因此其作用是前后相关的。这种认识可以帮助 解释上述的一些自相矛盾的行为。 表达MYC的淋巴瘤 尽管MYC重排是伯基特淋巴瘤的必要条件，但是这种诊断却不具有特异性。一 些研究述了在其它血液学病变中存在的MYC重排，包括B细胞淋巴瘤，介于弥 漫大B和伯基特之间不可分型的淋巴瘤，弥漫大B淋巴瘤，T淋巴母细胞淋巴瘤， 套细胞林白流，浆母细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤和慢性淋 巴细胞白血病，在后两种情况下一般都是作为向侵袭性淋巴瘤转化的时候的一种 继发的基因变异事件。在生物学上伯基特淋巴瘤和具有MYC重排的非伯基特淋 巴瘤有着本质性的区别。在伯基特淋巴瘤中，易位的伙伴在80% 的情况下14q21 染色体上的免疫球蛋白重链（IGH ），少部分情况下涉及分别在2p22染色体和 22q11染色体上的免疫球蛋白轻链kappa （IGK ）和lambda （IGL ）。相比之下， 在非伯基特淋巴瘤中，易位的伙伴经常是非免疫球蛋白基因，比如PAX5, BCL6, BCL11A or IKZF1 。在伯基特中，MYC重排经常是唯一的异常。而在弥漫大B ／ 灰区中，则通常是具有三种及以上变异的复杂核型的一部分。此外，MYC重排 的弥漫大B淋巴瘤涉及的基因是核因子kappa-B通道和抗凋亡基因，而在伯基特中， 标靶基因涉及细胞增殖。由于这些差异，MYC-驱动的非伯基特淋巴瘤通常是一 种侵袭性的疾病，对治疗应答不良并且预后较差。因为伯基特淋巴瘤相对少见， 在临床实践中遇到的MYC重排大多发生在弥漫大B （5 ％-16%）和不可分型的B 细胞淋巴瘤中（30% －50% ）。 定义单纯，双重和三重打击淋巴瘤 具有MYC重排的非伯基特淋巴瘤病人，如果没有额外的BCL2或BCL6断裂被 称之为单纯打击淋巴瘤（SHL ）。这种情况比DHL少见，关于其临床意义的证据 不确定。有报道说SHL对预后有类似DHL 的负面影响，然而并不是所有研究都支 持这个论断。德国恶性淋巴瘤分子机制小组研究了一系列DHL