第二篇 中枢神经系统药物-2013.ppt

一、吗啡（Morphine) 来源 Morpheus n.[希神]摩尔莆神(睡梦之神), 催眠物 罂粟科（papaveraccae）罂粟 ----未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 ----Morphine含量最高，是主要镇痛成分 虞美人 发展-- --Timeline 一、结构 1、功能基：酚羟基、仲醇、7、8位双键、 4、5位氧桥、N上甲基 2、立体特征： （1）5、6、14上的H与乙胺链呈顺式， （2）B环与C环呈顺式，C环与D环呈反式，C环与E环呈顺式； （3）氧桥与乙胺链呈反式； （4）5、6、9、13、14号碳为手性碳，天然品为左旋体。 5 二、性质：(一）无色针状结晶，见光色变，难溶于水、苯、乙醚氯仿等，较易溶于热乙醇、热戊醇 （二）化学性质： 1、两性物质：酚羟基显弱酸性，叔胺N原子显弱碱性； 2、还原性： 水溶液光照下氧化变色，生成双吗啡（伪吗啡），N-氧化吗啡 吗啡被铁氰化钾氧化成双吗啡，还原产物亚铁氰化钾与三氯化铁反应显蓝色，可区别吗啡与可待因； 3、脱水反应：在酸性溶液中加热可脱水并重排，生成阿朴吗啡（可被稀硝酸氧化成红色） 4、呈色反应：与生物碱沉淀试剂反应，供鉴别； Marquis反应：与甲醛硫酸反应显蓝紫色 Frohde反应：与钼硫酸反应呈紫色,继变为蓝色、绿色 5、吗啡与亚硝酸的反应，可检测可待因中含有的微量吗啡 四、代谢： 常采用皮下或肌肉注射；主要途径有： N去甲基，羟基与葡萄糖醛酸结合， 游离型经肾排出 五、SAR： 1、3位酚羟基为活性必需，若被醚化或酰化活性降低，如可待因； 2、6位羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成瘾性均增加，如海洛因； 3、7、8位双键可被还原，活性及成瘾性均增加，如氢吗啡酮、美托酮等； 4、N上的取代基为镇痛活性关键，不同取代基对活性影响不同，如苯乙基吗啡是激动剂，作用是吗啡的6倍，纳洛酮是烯丙基取代，为完全拮抗剂， 可待因 海洛因 氢吗啡酮 纳洛酮 苯乙基吗啡 合成镇痛药： 吗啡烃类：左啡烷 左洛啡烷 苯吗喃类：镇痛新 苯基哌啶类：哌替啶 氨基酮类：美沙酮 喷他佐辛（Pentazocine） 又名镇痛新，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药； 将吗啡烃环开裂后得到的新结构类型 有三个手性碳，左旋体活性强，临床用消旋体； 为阿片受体部分激动剂，作用于κ受体。 盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）（度冷丁） 1、1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 2、性质 ： （1）酯键水解 （2）与苦味酸乙醇溶液反应生成黄色苦味酸盐； （3）与硫酸甲醛反应显橙红色 3、代谢：口服首过效应明显，常注射给药， 代谢产物有哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，其中去甲哌替啶也有镇痛活性。 5、结构改造 阿尼利定 安那度尔 芬太尼 美沙酮 (Methadone)（美散酮、阿米酮） 4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮 结构中有一手性碳，左旋体活性大于右旋体，临床用消旋体。 本品虽为开链化合物，但羰基可与N作用，有类似哌啶环的结构； 适用于各种剧烈疼痛，作用强于吗啡、哌替啶，并有显著镇咳作用，成瘾性小，安全度也小，目前主要用于海洛因成瘾的戒除治疗。 * 郑州大学药学院 * 第六节 神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration disease　 是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，DNA损伤的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变得更加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药物 * 郑州大学药学院 * 一、抗帕金森病药物 神经递质多巴胺(Dopamine，DA)的不足 多巴胺与乙酰胆碱之间保持平衡。多巴胺为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，在帕金森患者中，多巴胺含量下降，而乙酰胆碱含量不变，破坏平衡，导致肌张力亢进等的运动障碍。近年研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)等也与PD有关。 * 郑州大学药学院 * 一、抗帕金森病药物 根据作用机制： 拟多巴胺药 （dopamine analogs） 外周脱羧酶抑制剂 （peripheral decarboxylase inhibitors） 多巴胺受体激动剂 （dopamine receptor agonists） 多巴胺加强剂和其他药物 （dopamine-potentiating agents） * 郑州大学药学院 * 二、抗阿尔茨海默病药物