2010年执业药师考试辅导《药理学》讲义（冲刺班）0101.docVIP

第一专题　通过与酶发生作用（抑制/激活）的药物 　　药物作用机制是多种多样的，其中有一部分药物是通过抑制或激活酶的活性而产生药理效应的。下面将本书中通过抑制或激活酶活性而发生作用的药物作一总结（按照书中顺序，共26类与酶密切相关的药物）。　　一、酶是什么？　　　　酶是药物作用的主要靶标。酶具有专一性,一种酶只能催化一种或一类反应，因此药物作用酶是多种多样的，复习时要特别记住药物作用酶的名称和环节。如磺胺类药抑制细菌二氢叶酸合成酶；而甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶；其中二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶2字之差，作用环节完全不同，切记不要混肴。另外有的酶名称有多种，如前列腺素合成酶又称之为环氧酶、环加氧酶等，应该分别记住。　　1.抑制转肽酶活性的药物——β-内酰胺类抗生素（青霉素类、头孢菌素和非典型β-内酰胺类）　　青霉素结合蛋白（PBPs）是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白，β-内酰胺类抗生素可以和PBPs在活性位点上通过共价键结合，使其失去转肽作用，故PBPs为β-内酰胺类抗生素的主要作用靶位。　　β-内酰胺类抗生素能与细菌中的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，从而使转肽酶活性降低，妨碍细菌细胞壁黏肽的合成，最终导致细菌细胞裂解。　　　　（1）青霉素作用机制　　青霉素靶点被称为青霉素结合蛋白（PBPs），是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白。青霉素抑制转肽酶，使细胞壁合成障碍。此外青霉素增加细胞壁自溶酶的活性，产生自溶或胞壁质的水解。　　（2）头孢菌素类作用机制　　头孢菌素作用机制与青霉素相似，也是作用于转肽酶，抑制敏感细菌的细胞壁合成。目前研究认为两类抗生素作用位点可能不同，作用于不同的PBPs。　　青霉素易产生耐药性，而头孢类不易产生耐药性的原因？　　●β-内酰胺酶是耐青霉素类、头孢菌素类的细菌分泌的，能使β-内酰胺环水解而失活的酶，是病原菌对一些常用的β-内酰胺抗生素产生耐药的主要方式。青霉素更易为革兰阴性菌的β-内酰胺酶破坏，而头孢菌素则更好地耐受β-内酰胺酶。　　2.抑制β一内酰胺酶药物——克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等　　β-内酰胺酶抑制剂是一类新的β-内酰胺类药物，能够抑制β-内酰胺酶，与青霉素类、头孢菌素类合用用于耐药菌的感染。　　（1）克拉维酸：属于β-内酰胺酶不可逆的竞争型抑制剂，其与酶发生牢固的结合，使酶不可逆的失活。常与其他β-内酰胺类抗生素合用，以增强抗菌作用。　　（2）舒巴坦：为半合成的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用。抗菌作用略强于克拉维酸，与β-内酰胺类抗生素合用有抗菌协同作用。　　（3）他唑巴坦：为不可逆的β-内酰胺酶竞争性抑制剂，对青霉素酶和β-内酰胺酶均有较强的抑制作用，较舒巴坦抑酶作用强。　　3.抑制肽酰基转移酶药物——氯霉素　　氯霉素抗菌作用机制主要是其作用于核糖体的50S亚基，通过与rRNA分子可逆性结合，抑制由rRNA直接介导的肽酰基转移酶，使肽链不能延伸，从而抑制细菌的蛋白合成。　　4.抑制DNA回旋酶及拓扑异构酶Ⅳ——喹诺酮类药物　　喹诺酮类药物的靶酶为细菌的DNA回旋酶及拓扑异构酶lV。　　●抗G-细菌的靶酶——DNA回旋酶：　　●抗G+细菌的主要靶酶——拓扑异构酶Ⅳ。　　导致细菌死亡，发挥杀菌作用。　　为什么喹诺酮类药物不良反应少？　　●哺乳动物真核细胞（人的正常细胞）中不含DNA回旋酶，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌选择性高，所以对人不良反应少。　　5.抑制细菌二氢叶酸合成酶——磺胺类药物　　（1）磺胺类药　　磺胺类药主要是抑制细菌生长繁殖，对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸，只能利用对氨基苯甲酸（PABA）和二氢喋啶及L-谷氨酸，在细菌体内经二氢叶酸合成酶催化合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用形成四氢叶酸及活化四氢叶酸。后者系一碳单位的传递体，在嘌呤及嘧啶核苷酸的合成过程起着重要作用。　　磺胺类药的化学结构与PABA相似，与二氢叶酸合成酶结合，并竞争拮抗PABA，抑制了后者活性，妨碍二氢叶酸的合成，从而影响叶酸的生成，抑制细菌生长繁殖。临床上作为抗菌药使用。　　　　（2）氨苯砜——抗麻风——抑制二氢叶酸合成酶，。　　氨苯砜化学结构、抗菌作用及其作用机制都与磺胺类药物相似。对麻风杆菌有较强的直接抑制作用，并能促使细胞内病菌释出而杀灭之。临床用于治疗各型麻风病。　　（3）对氨基水杨酸（PAS）　　PAS的化学结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，其作用机制是抑制二氢叶酸合成酶，竞争性抑制细菌叶酸合成。临床上PAS常与异烟肼合用，治疗各种结核病。　　6.抑制二氢叶酸还原酶的药物　　（1）甲氧苄啶（TMP）　　TMP的抗菌