自噬参与系统性红斑狼疮发病的研究进展.pdfVIP

·775· 丛!!!堡垒堕垫131 y!!：121旦Q：!! 主堡匝望瘟堂盘查2Q13生!!旦箜!!鲞蔓!!塑￡丛!』丛!!也堂!! ·综述· 自噬参与系统性红斑狼疮发病的研究进展 齐媛媛周绪杰程法娟张宏 自噬是由溶酶体介导的高度保守的胞内物质降解过程， TSC2、磷酸酶与张力蛋白同源物(眦N)磷酸酶是自噬的正向 主要是以胞内蛋白和部分细胞器(如线粒体和内质网等)为 调节因子。Bcl．2家族对自噬起到双向调节作用。P53在细胞 底物。近些年来大量研究揭示，自噬在维持固有免疫和适应 核内是正向调节而在胞质中则是负向调节自噬。自噬的负向 性免疫稳态中占有重要位置。研究发现自噬异常打破免疫系 调节会降低胞内自噬水平，导致异常蛋白质和细胞器等有害 统稳态，参与免疫相关性疾病发生和发展。系统性红斑狼疮 物质蓄积，引起细胞损伤甚至细胞死亡。自噬的正向调节虽然 (svstemiclupus 使自噬水平提高可以避免这种情况的发生，但是过度自噬又 erythematosus，SLE)是一种复杂的异质性自身 免疫病，累及全身多个器官组织。遗传易感性与环境如药物、 会损伤细胞器如线粒体的功能障碍，甚至引起细胞死亡。因 紫外线、感染等参与了SLE发病。近年多个全基因组关联分 此，自噬的精确调控对细胞维持正常的生理功能至关重要。尤 associationstudies，GWAS)研究发现，自噬相其是在免疫细胞内发生的自噬紊乱，有可能会直接导致免疫 析(genome．wide related5，ATG5)基因多态性与SLE应答的异常，进而引起自身免疫病的发生。 关基因5(antophagygene 发病相关联。同时，一系列观察性实验研究也提示SLE小鼠 2 自噬参与SLE发病免疫应答功能紊乱 模型及人类患者体内均存在自噬异常。本文就自噬在SLE发 目前SLE发病机制尚不十分清楚，但作为一个经典的自 病机制中的作用从免疫学和遗传学角度进行综述。 cells，APCs)功能 身免疫病，抗原提呈细胞(antigenpresenting 1自噬及其调节机制 异常打破自身免疫平衡、B细胞异常活化产生过多自身抗体 以及T细胞浸润靶器官导致组织损伤被认为是SLE免疫调 自噬有3种主要形式，大自噬(macroautophagy)、小自噬 节紊乱的基础。而近年来研究提示，自噬是免疫系统中重要 (microantophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone—mediated 的调节机制，参与病原微生物清除、抗原提呈、淋巴细胞的发 autophagy，CMA)。大自噬以出现新合成的自噬体为特征。小 自噬则是与溶酶体表面的膜重排相关。底物蛋白与分子伴侣 育存活及其稳态维持、抗体产生、炎症介质调节等几乎免疫调 结合直接被运输到溶酶体内的过程就被称为CMA。生理作用 节系统的各个环节，凸显了自噬在自身免疫及自身炎症性疾 下的基础水平自噬有助于维护细胞物质结构稳态。当细胞需 病中的重要致病作用。而新近更有研究提示自噬参与SLE发 要大量营养和能量，如饥饿、缺氧、生长因子耗尽、辐射以及 病易感性和免疫调节紊乱的多个环节。。 胞内细胞器修复和重塑等，自噬水平就会迅速上调。自噬的 2．1 自噬与SLE固有免疫的关系 信号传导通路分为TOR依赖和非mTOR依赖2种。激酶自20世纪70年代开始，研究就发现SLE患者血清中抗 TOR包括mTORCl和mTOR