MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展.docVIP

　　MIC基因与溃疡性结肠炎相关性的研究进展 【关键词】 结肠炎，溃疡性；基因；综述文献 炎症性肠病（inflammatory boinate colitis）。随访研究发现这些患者大多数发展成为UC, 其临床症状多样化, 但以腹痛、腹泻为主要肠道症状，病变可累及胃肠道任一部位，但结肠被侵犯最多［1］。 炎症性肠病的病因、发病机制目前仍不明确, 认为与免疫、环境、感染及遗传等多因素相互作用有关。近年来，随着分子生物学的研究，在IBD患者体内检测出多种与免疫功能有关的遗传标记物，主要包括人类主要组织相容性复合体（MHC），即人类白细胞抗原（HLA)系统等。最近发现了一些新的MHC相关基因, 如:MIC、DMA、DMB, 以及非MHC编码的CD1家族等。其中最引人瞩目的是MIC（MHC class Ⅰchainrelated gene）基因。 1 MHC与MIC基因的概述 MHC位于6p21. 3, 跨越4MbDNA区域, 它编码的糖蛋白在抗原肽的产生、运输和递呈等环节起重要作用。传统上从着丝粒到端粒方向将MHC分为三类区域, 依次为Ⅱ类, Ⅲ类和Ⅰ类区。HLAⅠ类基因区占MHC2Mb［2］ , 其中经典型(Ⅰa 类) 基因有HLAA , HLAB 和HLAC, 它们编码的蛋白质具有高度多态性, 表达几乎所有有核细胞膜上, 与β2微球蛋白非共价结合［3］ , 递呈内源性抗原给CD8+ T 淋巴细胞。非经典型(Ⅰb类)基因有HLAE、HLAF 和HLAG, 它们没有经典Ⅰa 类基因所具有的丰富多态性, 分子表达也仅限于少数特定组织。 MIC基因与MHCⅠ类基因相连锁，同源性很高，但分子结构和功能有差异。MIC基因具有高度多态性［4］。其基因座位有7个成员基因，其中只有MICA、MICB编码、转录和表达产物，但功能尚不清楚。MICA和MICB蛋白主要分布在上皮细胞系中，尤其是胃肠道上皮细胞，通过与细胞膜上NKG2D受体的结合，为γδT细胞、CD8+αβT细胞和NK细胞的活化提供共刺激信号，使这些细胞在黏膜防御中发挥天然免疫功能。MICA和MICB蛋白表达受热休克反应的正调节，可能说明上皮细胞系存在免疫系统反应中的一种新的分子机制［5］。同时，MICA等位基因与HLAB基因的紧密连锁，提示MICA可能为某些MHC相关的自身免疫性疾病的候选基因，如强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、寻常银屑病、Addison病、Behcets 病、胰岛素依赖性糖尿病、乳糜泻病及IBD等［610］。 2 MIC基因的结构与多态性 MICA和MICB基因包含长而紧密开放的阅读框, 编码MIC分子。MICC、MICD和MICE基因由于若干点突变或核苷酸缺失而成为假基因。MICA基因是HLAB最近的邻居, 距HLAB着丝粒端仅40 kb。MICA基因全长11工722 bp，编码1 382 bp的转录子,有6个外显子, 外显子1编码L前导肽, 外显子2～6则分别编码胞膜外a1、a2和a3结构域、跨膜区(TM 区)和胞质区。MICB是MIC基因家族的第2位成员,位于HLAB位点着丝粒端约141.2 kb，基因全长12 930 bp，编码2 376 bp的转录子［11］。这2个基因的编码区有90%以上的同源序列, 但与其他MHCI类基因差异很大, 与MHCⅠ类基因中编码胞外a1、a2和a3 的序列比较, 约有19%、25%、和35%的同源性。MICA和MICB基因的前导肽和a1外显子之间均由一个大内含子隔开, 分别长6 840 bp和7 352 bp。另外它们的胞质尾与3′非翻译顺序融合在一个外显子中,MICA和MICB的该外显子分别长302 bp和1 338 bp。MIC 的这2个结构特点不同于所有已知的MHCI类基因。MICBmRNA较MICA长是由于它的3′非翻译区较长。 MICA和MICB基因的多态性虽不如经典的HLAI类基因丰富，但亦很高，现发现有54个MICA等位基因和17个MICB等位基因［12］。Fodil等在MICA基因外显子2～4（编码胞外结构域a1～a3)的核苷酸序列中共发现有27个核苷酸变异, 其中22个是非同义改变(4/6在a1，10/10在a2，8/11在a3)，在a1～a3中共有16个MICA等位基因的变异体［2］。MICA分子多态残基分布在整个分子的胞外部分, 但在a2结构域中略有优势。此外,日本学者在MICA基因外显子5（编码跨膜区）发现了三核苷酸重复顺序（GCT）n微卫星多态性。目前为止检测到该微卫星顺序5个独特的等位基因，分别被称为MICA的﹡A4、﹡A5、﹡A6、﹡A9和﹡A5.1等位基因［13］。前4个分别代表（GCT）的重复拷贝数为4、5、6、9，﹡A5.1则是在﹡A5的基础插入1个G，即