唐氏综合征发病机制的研究进展.docVIP

　　唐氏综合征发病机制的研究进展 【关键词】 唐氏综合征 发病机制 研究进展 1866年Langdon Doe，DS)这种最常见的常染色体疾病，近100年后，由Jerome LeJeune等证实是21号染色体三体性所致。DS是小儿先天性智力低下的最常见原因，也是最常见的遗传病之一，其发病率约为1/800～1/700。其临床表现为唐氏综合征的特征性面容，不同程度的智力低下，部分合并先天性心脏病、脐疝、幽门狭窄等。目前唐氏综合征的发生机制并不清楚，参与其致病的基因也未完全阐明。尽管如此，近年来，关于唐氏综合征发病机制的研究还是取得了一些进展。 　　一、关于DS发病机制的几种学说 　　迄今为止，虽然DS的病理机制并未完全阐明，但是许多研究者已经提出了一些关于DS的病原学学说。其中，最早提出的是“发展不平衡”学说，以后随着分子生物学和基因组学的迅猛发展，人们对DS的病因学不断提出新的假说。 　　1.发展不平衡学说：这是人们对DS病因学最初的认识。该学说从染色体整体出发，认为DS是由染色体平衡的缺失引起的[1]。也就是说，基因表达的正常平衡被21号染色体上总的基因剂量不平衡打乱，并因此导致了DS的发生。但是，21号染色体包含200多个基因，在“发展不平衡”学说中，这些基因和DS的特殊表型之间缺少一定的相关性。 　　近年来，随着21号染色体测序完成，一些研究者在对21号染色体基因研究的基础上提出了关于DS的发病机制的其他学说，其中，具有代表性的主要有“基因剂量效应”学说和“二次打击”学说。 　　2.基因剂量效应学说：是对DS病因学更加深入的认识，虽然此学说实际上也无法真正解释DS的临床表型和病理机制。这种学说认为，一个或一些特定基因的剂量不平衡导致了DS的特殊表型。多余的一条21号染色体的出现，或者定位于这条染色体某些基因的连续过度表达，被认为是DS表型发生的重点。因为这些基因编码蛋白的过度表达导致了酶作用物的过量消耗和代谢终产物的过量产生。许多研究证明21号染色体特定的区域(21q22.1-21q22.3)与该病典型的表现型有着极为密切的关系，称为唐氏综合征关键区域(Doe critical region,DSCR)。关键区域包含的基因可以编码成多种与DS发病机制相关的酶或酶复合物，包括Cu2+/Zn2+过氧化物歧化酶(Cu2+/Zn2+ superoxide dismutase，SOD-1)，胱硫醚-β-合成酶(cystathionine-β- synthetase，CBS)以及甘氨酰胺核苷酸合成酶-氨基咪唑核苷酸合成酶-甘氨酰胺核苷酸转甲基酶(glycinamide ribonucleotide synthase– aminoimidazole ribonucleotide synthase–glycinamide formyl transferase ，GARS–AIRS–GART)等[2]。在DS胎儿大脑中，SOD-1活性增强，导致脂质过氧化反应增强。而CBS的活性增强可中断同型半胱氨酸代谢，体外实验已经证实，CBS活性增加将最终导致叶酸代谢异常[3]，而叶酸代谢异常可能与DS染色体不分离相关。另外，课题组研究已证明CBS参与了卵母细胞的成熟过程[4]，这进一步提示，CBS可能在DS胚胎形成之前就起到了一定作用。同时，DS胎儿大脑亦发现GARS–AIRS–GART基因的过度表达，这3种酶的复合物的增多将促进嘌呤的重新合成，这也解释了为什么DS婴儿体内会出现嘌呤代谢的终产物即血尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤的增多[2]。此外，更多的DS相关基因，例如S100β钙结合蛋白(β subunit of S100 calcium-binding protein)，淀粉样β分泌酶2 (β-site APP-cleaving 2 enzyme，BACE2)(21q22.3)，也定位于唐氏综合征关键区域，见图1。所以，以往很多研究人员认为，正是由于唐氏综合征关键区域基因的过表达，导致患者出现相关的智力和身体表型的发生。但是美国约翰·霍普金斯大学医学院的Reeves研究小组对此提出了质疑——该小组的研究人员通过基因技术，建立了DSCR三体型小鼠模型。结果显示，这些DSCR三体型老鼠并没有出现DS特殊表型，这就意味着单纯基因剂量效应并不能完全解释DS的发病机制，还存在其他因素导致该病的发生[5]。 　　3.二次打击学说：在对DS和阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)神经病生理学的相关研究中，人们注意到所有40岁以上的DS患者均发生与AD相似的神经病理学改变即神经炎性斑块形成、神经元纤维缠结、前脑基底部胆碱能神经元退化[6]。这些病理学特征提示，DS与AD脑病变之间可能存在着病生理机制上的共同通路。Smith MA等[7]在对AD的发病机