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第38卷第 5期 精 细 化 工 中 间 体 V0l_38 No．5 2oo8年 lO月 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES 0ctober2oo8 匹伐他汀钙中间体的合成工艺改进 单继雷 ’。汤 旗 ’，李志裕 ，倪春峰 ，李睿婷 ，，侯仲轲 ’ (1．浙江国邦药业有限公司，浙江 上虞 312369；2．中国药科大学，江苏 南京 210009) 摘 要：以 一(一)苹果酸为起始原料，经甲酯化、硼烷选择性还原、三苯甲基保护、克莱森酯缩合、立体选择性还 原、缩酮保护、脱三苯甲基保护、斯文氧化制得匹伐他汀钙重要中间体 (3R，5s)-3，5一二羟基_6_氧代一3，5-(亚异丙 基 己酸叔丁酯，收率为21．2％。降低了生产成本，提高了收率．更适合于工业化生产。 关键词：匹伐他汀钙；L一(一)苹果酸；合成 中图分类号：R914．4 文献标识码：A 文章编号：1009—9212(2008)05—0027—03 AnImprovementinSynthesisofIIItermemateofPitavastatinCacium SHANJi-leil．TANGQil，LIZhi--yu2，NIChun-fen ，LIRui-ting~，HOUZhong-kel (1．ZhejiangGuobangPharmaceuticalCo．，LTD，Shangyu312369；2．ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing 210009，China) Abstract：Thismethodisimprovedforpreparingtheintemr ediateofpitavastatincalcium bythereactionofL一(一)一 malicacidthroughmethylesterification，selectivereduction，tritylprotection，Claisencondensation， stereoselective reduction，ketalization，deprotectionoftritylandSwernoxidation．Thetotalyieldis21．2％．Thismethodreducedthe productioncost，enhancedyield，andsuitsofrindustrialproduction． Keywords：pitavastatincalcium；L-(-)-malicacid；synthesis 1 前 言 制较为困难 、繁琐。 匹伐他汀钙化学名为 (3尺，5S，6E)一7一[2一环丙基一 方法二[4_：以D一(一)酒石酸二异丙酯为原料 ，经 4一(4一氟苯基)一3一喹啉基]一3，5一二羟基一6一庚烯酸钙 ， 硅烷基保护后依次进行缩合、DIBALH还原 、立体选 系 日本化学工业株式会社与兴和株式会社共 同开发的 择性还原缩酮保护、脱硅烷基保护，最后高碘酸钠氧 第三代他汀类药物…，于 2003年 7月在 日本注册上 化得到 (3R，5s)一3，5一二羟基一6一氧代一3，5—0一亚异丙 市 ，通用名为 PitavastatinCalcium，在临床试验中以 基己酸叔丁酯 (1)，其中硅烷基的脱除需要用到四丁 其强大的降脂效力被誉为 “超级他汀”。 基氟化铵 (TBAF)，对玻璃具有腐蚀性 ，总收率只有 (3R，5S)一7一[2一环丙基_4一(4一氟苯基)一3一喹啉基] 15．8％ 。 一 3，5一二)一3。5一二羟基一6一氧代一3，5—0一亚异丙基 己酸 方法三 5]：以手性氯代丙二醇为起始原料，经氰 叔丁酯 (1)是合成匹伐他汀钙重要的中间体，文献 基取代、苄基保护、缩合、立体选择性还原 、缩酮保 报道主要有两条途径 ：一是 以非手性化合物为起始原 护 、脱苄得到 (3R，5s)一3，5一二羟基一6一氧代一3，5一D一 料，合成混旋体后再进行拆分 ：二是 以手性化合物 亚异丙基 己酸叔丁