胸腺肽α1在治疗慢性乙型肝炎和重症肝炎中的作用.docVIP

　　胸腺肽α1在治疗慢性乙型肝炎和重症肝炎中的作用 亚太地区治疗肝炎指南推荐：胸腺肽α1作为治疗慢性乙型肝炎的一线用药，于2004年10月初在中国台湾召开的慢性乙肝治疗共识专题大会上和随后在印度马德里举行的亚太地区肝病大会上都通过了有关建议，即： 推荐5：患者可以应用传统的短效干扰素或长效干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定等来治疗，也可以应用胸腺肽α1来治疗。如患者有肝功能失代偿的顾虑，则推荐应用拉米夫定来治疗。 推荐8：推荐胸腺肽α1对e抗原阳性及e抗原阴性患者的疗程均为6个月[1]。 1 化学特性 胸腺肽α1（Thymolfasin）为一种由28个氨基酸组成的多肽，它在外周循环血液内的浓度约为1ng/ml。最早的胸腺肽α1系从小牛的胸腺组织中取得，由于是生物提取，其中活性成分胸腺肽α1的含量＜0.6%，且由于受工艺所限，杂质过多。常常引起过敏反应。现在则用固相多肽合成法生产，将其活性成分胸腺肽α1提纯，含量＞98%。制剂为冻干粉，每瓶含量1.6mg，溶解后皮下注射，每次注射1.6mg，外周循环血液中胸腺肽α1的水平可提高50-100倍，在人类血浆中的半衰期为2小时。 2 调节免疫、抗病毒的双重作用机制 胸腺肽α1是一种免疫调节剂，不仅能增强I型免疫应答反应（Th1），同时也具有抑制病毒的作用[2]。 2.1免疫调节机制 胸腺肽α1通过刺激干细胞的分化及减少T细胞的凋亡，增加了NK细胞、细胞毒性T细胞（CD8）和辅助性T细胞（CD4）。 把骨髓干细胞与胸腺上皮一同培养，胸腺肽α1不仅能增加CD4细胞，还能明显促进IL-7产生。在大鼠结肠癌模型中，胸腺肽α1合并IL-2可以使由于被化疗抑制的CD4细胞数量回升。慢性乙型肝炎、小鼠A型流感病毒感染或应用泼尼松导致的免疫抑制，注射胸腺α1均能够增加CD3、CD4和CD8细胞。在多种动物模型、健康人和HIV感染者，胸腺肽α1都能增强NK细胞活性。这种作用对于抗病毒可能非常重要。 胸腺肽α1还能够减少T细胞的凋亡。体外实验表明可以拮抗地塞米松引起的胸腺细胞凋亡。在小鼠肿瘤模型中，胸腺肽α1可以降低地塞米松或CD3抗体介导的细胞凋亡作用。其作用机制可能与胸腺肽α1能增加蛋白酶C、Camp及抗凋亡因子bcl-2的分泌，以及减少促凋亡蛋白质bax、bad和fas有关。 胸腺肽α1促进Th1的细胞因子（IL-2,IFN-γ），降低Th2的细胞因子（IL-4,IL-10），使免疫应答转向Th1类应答。 胸腺肽α1具有促进抗原或有丝分裂素原激活所引起的IFN-γ、IL-2、IL-3的分泌，增加IL-2受体的表达作用。Th1免疫应答伴有明显清除病毒的作用，而Th2应答与持续感染有关，后者可能是由于病毒逃避了机体的免疫监视。胸腺肽α1可以促进外周血单核细胞分泌IL-2，增加辅助性T细胞中Th1细胞亚群的数量，胸腺肽α1合用α-干扰素比单用干扰素更能增加IL-2分泌，同时降低α-干扰素诱导的Th2应答的细胞因子IL-4和IL-10的分泌。胸腺肽α1不仅增加促Th1亚型，还能阻断α-干扰素所诱导的Th2应答，因此有利于病毒的清除。 2.2 直接抗病毒机制 增加受病毒感染细胞的MHC-I的表达。病毒感染的细胞或癌细胞的MHC-I的表达均减少，从而逃避免疫系统攻击。在培养的细胞中加入胸腺肽α1，可使MHC-I的表达增加，从而加强了免疫系统的识别能力。干扰素也有类似效应，但两者的作用机制不同，胸腺肽α1与核因子NFkB有关。除了增加MHC-I的表达外，NFkB还有抗凋亡、促进IL-2分泌和提高谷胱甘肽水平等一系列作用。这就可以解释胸腺肽α1在治疗中所表现出的多效性。 胸腺肽α1抑制病毒复制。将胸腺肽α1分别加入感染鸭乙肝病毒的肝细胞、感染HIV-1的人外周血细胞和感染副流感病毒细胞中共同培养，结果显示能够抑制病毒的复制。对鸭乙型肝炎模型研究发现，胸腺肽α1对开环DNA和其它病毒蛋白有很强的作用，其抑制病毒复制的环节主要在翻译后的水平，即，抑制肝内病毒蛋白质的合成。 3 胸腺肽α1日达仙的特点 3.1 胸腺肽α1具有独特的二维空间结构。经MRI证实，在胸腺肽α1的第5-8个氨基酸间有1个β样折叠结构，而且在第17～24个氨基酸之间有1个α样螺旋形结构。 这个独特的二维空间结构是与淋巴细胞膜结合的首要条件。只有这样的结合才能产生 一系列的生物学效应：（1）增强淋巴细胞分泌IL-2、IFNα及IFNγ；（2）增强淋巴细胞表膜IL-2受体的表达作用；（3）增强NK细胞的募集和杀伤能力；（4）增强混合性淋巴细胞的反应。 3.2日达仙另一个很重要的特点就是胸腺肽α1中所有原料氨基酸均为超过99.5%的左旋结构，而且成品也为99.5%的左旋结构