临床药物基因组学应用现状郭成贤.docx

临床药物基因组学应用现状临床药物基因组学(Clinical Pharmacogenetics)是应用遗传信息指导临床选择最佳的药物，以最适的剂量提高药物疗效、减少或避免不良反应、改善预后和节约医疗成本。从1997年首个药物基因组学实验室的建立，到2015年美国总统奥巴马在其国情咨文中正式宣布启动美国精准医学研究计划，使得临床药物基因组学在药物个体化治疗中越来越重要。临床药物基因组学是精准医疗的重要组成部分，是实现个体化治疗的桥梁。随着测序技术的不断提高，临床药物基因组学的发展日新月异，使得能够指导临床个体化用药的循证医学数据越来越多。截至目前，美国FDA公布了140余种药物建议通过遗传信息指导其合理使用，美国临床药物基因组学应用委员会(ClinicalPharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC)发布了35个药物的临床药物基因组学应用指南，国家卫计委医政司也推出了两部试行版指南——《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》和《肿瘤个体化治疗检测技术指南》，这些都被用以规范个体化治疗基因检测市场。本文就临床药物基因组学成果在临床应用的概况作一综述。1 临床药物基因组学与个体化治疗的应用1.1 根据特异性或过表达靶点选择正确的靶向制剂 肿瘤分子靶向药物是为攻击特异性靶分子而设计，所以用药前，需检测患者是否存在对应的靶点，才能发挥其疗效。首个乳腺癌分子靶向制剂曲妥珠的上市，极大地推动了分子靶向药物的研究，也促进了临床药物基因组学与个体化治疗的发展。在HER2扩增阳性的乳腺癌患者中，使用曲妥珠单抗效果优于HER2扩增阴性的乳腺癌患者。进一步的研究也发现，曲妥珠对HER2扩增阳性的胃癌患者也有效。FDA已于2010年批准曲妥珠可以用于治疗胃癌 HER2扩增阳性的患者。吉菲替尼为首个小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其通过与EGFR胞内的激酶区结合，抑制酪氨酸激酶的活性，发挥抗肿瘤作用。IPASS研究显示吉菲替尼在亚洲人群、不吸烟/轻度吸烟、腺癌的患者中疗效更好，进一步的研究提示在腺癌患者中EGFR突变比例较高。现已阐明在EGFR基因第19外显子缺失、第21外显子突变(L858R)和第18外显子突变(G719X)的患者中，使用小分子酪氨酸激酶抑制剂效果较好。IPASS研究研究成果不仅开创了非小细胞肺癌靶向治疗的时代的到来，也提示了小分子靶向制剂使用的种族差异。目前在中国人群中使用的肿瘤分子靶向药物主要有小分子表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂、抗EGFR的单克隆抗体、抗HER2的单克隆抗体、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂、ALK激酶抑制剂等。1.2 预估药物效应和剂量 药物转运体、代谢酶遗传多态性可影响自身的代谢活性，进而影响其底物的血药浓度，最终可能导致药物疗效和毒性反应的差异。而药物作用靶点的变异，可直接影响到药物的效应。华法林为这一现象研究中的经典范例。华法林是临床常用的香豆素类口服抗凝药物，在体内拮抗维生素K而发挥抗凝作用。华法林治疗窗窄，个体差异大，易导致过度抗凝或抗凝不足的不良事件发生。华法林是由S型和R型对映体组成的消旋体，其中S型为主要活性成分。S型主要由细胞色素P4502C9(CYP2C9)代谢，其遗传多态位点(*3)能显著影响到S型的血药浓度。维生素K环氧化物还原酶复合物亚基1(VKORCl)是华法林作用的靶点，其遗传多态位点(-1639G＞A)能显著影响华法林的抗凝效应。现已确定华法林的个体差异与这两个基因的多态性有关。CYP2C9、VKORC1、年龄、体表面积等因素可解释华法林剂量个体差异的50%左右。国际华法林药物基因组协会(The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium，IWPC) 根据遗传信息、年龄、身高、体质量建立了华法林个体化给药剂量预测模型。根据该模型可以精确地计算出华法林的初始给药剂量。该模型进一步在前瞻性、多中心、随机大样本试验(EU-PACT、COAG等)中进行了验证，并获得肯定。华法林个体化用药模型的建立对临床药物基因组学向临床转化应用起到了极大的推动作用，是临床药物基因组学研究中的一个里程碑式的进步。1．3 预测与剂量无关的毒性反应 临床上有些药物导致的毒性反应与剂量无关，是一种由遗传因素所导致的特异性毒性反应。常见的此类药物不良反应有药物超敏综合征、肝毒性等，其中严重危及生命的有史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson，SJS)/中毒性表皮坏死松解症(Toxic cepidermalnecrolysis，TEN)。卡马西平(Carbamazepine)是一种广谱抗癫痫药，属芳香族类。临床应用卡马西平有诱发严重皮肤不良反应SJS/TEN的风险。在中国汉