8杂环类药物1.ppt

第八章 杂环类药物的分析 杂环化合物： 指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物。 本章选择重点讨论的几个典型药物 吡啶类： 尼可刹米、异烟肼、硝苯地平； 喹啉类： 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁、盐酸环丙沙星； 托烷类： 硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱； 吩噻嗪类： 氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静； 苯骈二氮杂卓类： 地西泮、氯氮草等 第一节 吡啶类药物 (二)主要化学性质 1. 吡啶环 弱碱性 pKb～8.8 （水中） ，非水碱量法含量测定 与重金属盐类形成沉淀 鉴别 吡啶环可发生开环反应 鉴别 2. 取代基： （1）异烟肼 还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定 与某些羰基试剂发生缩合反应 ---鉴别或比色法含量测定 酰胺键易水解,引入特殊杂质:游离肼 （2）尼可刹米 酰胺基,易水解 遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，可以此进行鉴别。 二、鉴别试验 (一)吡啶环的开环反应 本反应适用于吡啶环的α,α’位无取代的尼可刹米和异烟肼。 1．戊烯二醛反应(K?ning反应) 2. 二硝基氯苯反应(Vongerichten反应) 1．戊烯二醛反应(K?ning反应) 异烟肼： 异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第一胺为苯胺。 2.二硝基氯苯反应(Vongerichten反应) 烟酸鉴别(1) ： 取本品约4mg ，加2,4-二硝基氯苯8mg ，研匀，置试管中，缓缓加热熔化后，再加热数秒钟，放泠，加乙醇制氢氧化钾试液3ml ，即显紫红色。  (二)酰肼基的反应 还原反应 常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO3 缩合反应 如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛 1．还原反应 异烟肼与硝酸银--银镜反应 异烟肼与亚硒酸作用，生成红色硒的沉淀。 2.缩合反应 异烟肼的酰肼基，与芳醛缩合形成腙（黄色），可测定其熔点。 与1，2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中可缩合显红色。 （三）二氢吡啶的解离反应 二氢吡啶类药物的丙酮或甲醇溶液与碱作用，二氢吡啶环1，4-位氢均可发生解离，发生颜色变化。 (四) 形成沉淀的反应 本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类及苦味酸等试剂形成沉淀。 (五)分解产物的反应 Chp2005尼可刹米鉴别：取本品10滴，加氢氧化钠试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。 异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。 (六)紫外吸收光谱特征 （七）IR 尼可刹米 ChP（2005） 【鉴别】本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 135 图）一致 三、有关物质的检查 (一)异烟肼中游离肼的检查 ［来源］1. 制备时原料引入； 2. 贮存过程中降解而产生。 异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。 常用的方法有 薄层色谱法 比浊法 1．薄层色谱法 对象：原料和注射用异烟肼 显色原理： 异烟肼斑点呈棕橙色的清晰斑点，Rf值约为0.21。游离肼点呈鲜黄色，Rf值约为0.3。 2.比浊法 JP采用样品中加水杨醛的乙醇溶液观察混浊的方法来控制游离肼的限量。 ? 游离肼可与水杨醛反应生成不溶于水的水杨醛腙，呈现混浊。 本法操作简单，但专属性差。放置时间过长，异烟肼的反应产物也会产生浑浊。 (二)尼可刹米中有关物质检查 因有关物质结构不清，此药典采用薄层色谱法。 检查方法：高低浓度对照法 （三）硝苯地平中有关物质检查 硝苯地平遇光极不稳定，分子内部发生光化学歧化作用，降解为硝苯吡啶衍生物及亚硝基吡啶衍生物。 主要化学性质: 1) 碱性：喹啉环和喹核碱两部分，各含一个氮原子，其中喹核碱含脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐；而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐。 2)旋光性：奎宁为左旋体，奎尼丁为右旋体，环丙沙星无旋光性。 3) 荧光特性：硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，喹诺酮药物则无荧光。 鉴别试验 一、绿奎宁(Thalleioquin)反应 奎宁和奎尼丁互为异构体，均为6位含氧喹啉衍生物，显绿奎宁反应。 硫酸奎尼丁:取本品约20mg，加水20ml溶解后，