拉莫三嗪临床药物代谢动力学及药物相互作用分析.pdfVIP

拉莫三唪临床药物代谢动力学及药物相互作用的研究 拉莫三嗪临床药物代谢动力学及 药物相互作用研究 广州医学院神经科学研究所 广州医学貌第二附属医院 硕士研究生：宋志彬 导 师：廖卫平教授 —4 1士’ 刖 菁 拉莫三嗪．化学名3，5．二氨基．6．(2，3．二氯苯基)．1，2，4．三嚷。该药于1991年在欧 合征，1998年被批准单药治疗癫痫。它具有广泛的抗痫谱，对多种类型的癫痫发 作有效。 1994年拉莫三嗪在我国开始用于抗癫痫治疗，从1995年开始国内相继有一些 拉莫三嗪血药浓度测定方法及临床观察的报导【1‘3J。 国外对拉莫三嗪的研究工作开展的比较早并且对拉莫三嗪的作用机制，药物代 谢动力学，临床应用都有一系列的研究。现已确定拉莫三嗪的作用机制是阻滞了 钠通道，降低钠的内流，抑制T型钙离子通道，减小钙离子的内流，浓度较高时可 阻遏钾离子的外流，延长动作电位时程和不应期。此外还能抑制兴奋性氨基酸的 释放，降低eGMP的水平，从而对各种可兴奋组织细胞膜均有稳定作用，抑制大 脑皮层神经元异常的放电，具有脑保护作用等‘5用。 在拉莫三嗪的药物代谢动力学方面国内仅见有兔的药物代谢动力学报导，兔的 血药浓度达峰时间为2小时，半衰期为8．78小时，呈～级动力学双房室模型[3la 国外在拉莫三嗪药物代谢动学方面作的比较详细，有人进行了人的血清、脑脊 液、脑细胞外液拉莫三嗪的药代动力学研究，其代谢曲线相似，在血液方面药物 代谢动力学研究的主要结果表明：拉莫三嗪口服后，于2．3小时达到峰值，里一级 消除动力学，血浆半衰期在正常人大约30小时左右，与肝酶诱导抗癫痫药合用(如 卡马西平)其半衰期减少到6-17个小时，与肝酶抑制抗癫痫药合用(如丙戊酸类) 拉莫三嚷临床药物代谢动力学及药物相互作用的研究 其半衰期延长可达32到80小时，70％药物随尿排泄，体外血浆蛋白结合率为55％。 但仍存许多问题如：拉莫三嗪的房室模型尚未确定，是单房室模型?还是双房室 模型?不同剂量的丙戊酸及其血药浓度对拉莫三嗪药物代谢动力学影响如何?目 1]。 前尚未见报导[1,8-1 国外有人对41例难治性癫痫进行了拉荚三嗪单药的治疗的双盲对照研究，其 中19名患者其部分性发作减少50％以上。还有以拉莫三嗪作为添加剂治疗癫痫的 多中心的收集资料显示，在677名患者中，44—79％的原发性全面性强直阵发作患 者的发作频率减50％以上。 从以住我们治疗结果显示：拉莫三嚷治疗难治性癫痫有效率为70％【12．1孤，拉莫三 嗪治疗癫痫有效是肯定的，但拉莫三嗪与其它抗癫痫药合用(如：丙戊酸及卡马 西平)有效率如何?对那种发作类型最好仍不能确定? TW lJ 1996年推荐拉莫三嗪的治疗血药浓度为1_4 May g／ml，他盼研究也只是 包括在临床上症状得以改善及在有限剂量内的毒性反应。并不能确定更大的剂量 及更高的血药浓度情况下患者的症状是否能进一步改善及是否有相应不良反应的 出现。在以后的血药浓度与临床效果观察中，一直以此范围作为拉奠三嚷的目标 血药浓度。Besag．等对世界范围内11个国家37个癫瘸治疗中心285名儿童(年龄 1～13岁之间)进行了临床药物代谢动力学方面的研究，维持治疗期间平均血清药 la 浓度高于I-4g／ml。且成人的血清药浓度高于儿童，但他并未确定新的有效治疗 浓度范围[14-19】。 在我们临床的工作中，有的病人其拉莫三嗪血药浓度超过4ug／ml后，不但 取得了良好的疗效而且未见明显的不良反应，我们认为他所提出的拉莫三嗪治疗 癫痫的有效血药浓度范围偏低，有必要从新评价和确定拉莫三嗪治疗癫痫的有效 血药浓度范围，以指导临床工作。 国外有人报导与剂量相关的拉莫三嗪副作用主要表现为头痛、恶心、耳鸣、 复视