海因及55-二甲基海因的合成及活性筛选研究.pdf

内容提要 海因是指含有各种取代基的五元杂环化合物，又称为乙内酰脲类化合物，其衍生物 可作为合成医药产品，杀虫剂及感光材料的重要中间体，开发海因类化合物具有重要意 义。早在 1875 年 Urech[1]制备出了海因，但一直未能引起人们的注意，随着对海因类化 合物的研究工作逐步深入，人们发现了海因类化合物的优良特性，海因类化合物被广泛 应用于各领域，由于其结构中存在多官能团且有较大的反应活性，不同基团取代的海因 [2] 类化合物可用于各种不同的领域如医药，化学化工，农业等 。 本实验室以往的药理实验证实，自哈蟆油中提取的1-甲基海因具有较强的止咳平喘 作用，其止咳活性与氨茶碱持平，略低于可待因，但毒性却远远小上述二者。 本项研究对于海因类一系列化合物的止咳活性进行了考察研究，对海因、溴氯海因、 二溴海因、二氯海因、1-苄基海因及 5，5-二甲基海因的镇咳作用的药效做出科学的评 价，并在其中筛选出止咳活性与阳性药磷酸可待因无明显差异并且毒性较小的海因及5， 5-二甲基海因。 在药效学考察后，本研究结合工业化生产的需要建立了海因及 5，5-二甲基海因的 化学合成工艺。5，5-二甲基海因通过两条合成路线的筛选，确定采用液相合成法合成5， 5-二甲基海因。将原料2-氨基异丁酸在一定酸性条件下与氰酸盐反应，进而在过量酸存 在的条件下通过热处理反应混合物得到在酸性条件下目标产物，合成结果显示合成粗品 的纯度达到96%，总收率为90%，经纯化后纯度可达到98%，此合成工艺与以往的合成工 艺相比较操作简便，反应条件温和，路线较短，且收率及纯度高，毒性降低实现了绿色 化学，安全性好，适合于工业化生产。 本研究中海因的合成通过两条合成路线的筛选采用液相合成法，将原料甘氨酸乙酯 盐酸盐在一定酸性条件下与氰酸盐反应，进而在过量酸存在的条件下通过热处理反应混 合物得到在酸性条件下目标产物，合成结果显示合成粗品的纯度达到 98%以上，收率为 78%，经纯化后纯度可达到99%，较以往工艺反应更加温和，纯度更高，适合工业化生产。 总之，本研究中筛选出的海因和 5，5-二甲基海因的合成工艺未在相关文献和专利 中有所报道属于创新路线，本次研究的各项结果为海因类衍生物药理药效的进一步研究 提供了一种切实可行的方法及可靠的理论依据。 目 录 第 1 章 绪 论 1 1.1 海因类化合物止咳活性发现1 1.2 海因类化合物的概述3 1.2.1 海因类化合物的结构特点和药理作用3 1.2.2 海因类化合物的应用及市场前景 5 第 2 章 海因类化合物止咳活性筛选7 2.1 实验设计7 2.2 实验部分8 2.2.1 小鼠部分8 2.2.2 豚鼠部分：10 2.3 讨论：12 第 3 章 5，5-二甲基海因的合成13 3.1 5，5-二甲基海因的概述13 3.2 国内外 5,5-二甲基海因的合成路线14 3.2.1 以丙酮氰醇和碳酸铵为原料的生产工艺14 3.2.2 以丙酮氰醇和氨气、二氧化碳为原料间歇生产工艺14 3.2.3 以丙酮氰醇和氨气、二氧化碳为原料的连续化生产工艺15 3.2.4 以丙酮氰醇和氨水.碳铵变换气为原料的两步法生产工艺（此法为中国专利中收 录的方 5，5-二甲基海因的生产方法） 15 3.3 5，5-二甲基海因合成路线设计15 3.3.1 2-氨基异丁酸、氰酸钠路线 16 3.3.2 2-氨基异丁酸、尿素路线 16 3.4 实验部分16 3.4.1 合成路线16 3.4.2 实验材料及设备17 3.4.3 实验过程18 3.4.4 结果分析18 3.4.5 合成产物鉴定18 3.4.6 讨论19 第 4 章 海因的合成21 4.1 海因的概述21 4.2 国内外海因的合成路线22 4.2.1 BUCHERER-BERG ’S 工艺[47]22