缺血缺氧在肾纤维化中的地位及作用机制.pdfVIP

·184 · 临床肾脏病杂志2012年4月第 12卷第4期 JClinNephrol，April2012，v01．12，No．4 · 综 述 · 缺血缺氧在 肾纤维化 中的地位及作用机制 杨婧 王琛 肾脏虽是全身血流量最多的器官(约为400ml／min)，但 生四烯酸通过3种氧化酶系统 (如环氧化酶、脂氧化酶、如细 肾内血流分布及血流速度差异很大__1]。。肾外层皮质和内层 胞色素P-450)参与了耗氧的代谢途径，并产生各种生物活 髓质的肾血流量仅 占肾总血流量的 15 。肾脏的氧流量也 性分子；④高表达AngⅡ可抑制一氧化氮合酶 (NOS)活性。 是全身最高的器官，但。肾脏从血液中仅摄取 10 的氧_1]，其 综上所述，高表达AngⅡ诱导的NADPH氧化酶或花生四烯 动脉一静脉之间的氧含量差仅为一般组织的1／4～1／3。肾脏 酸代谢途径的激活，会增加非传输所需要的耗氧，进而导致 需要肾小管主动重吸收功能完成其清除代谢产物的功能，肾 肾组织的耗氧_5j。 小管生理功能的维持需要大量氧供。通常肾小管 99 以上 二、一氧化氮 (N0)信号转导途径调节肾内氧耗 的钠的重吸收需要消耗细胞线粒体产生的ATP，肾脏的血 NO也称内皮源性舒张因子，NO具有扩张血管的作用， 供与氧供之间存在着明显的供求失衡。研究表明，。肾间质纤 在生理状态下，。肾脏 cNOS活化后生成NO，扩张。肾内血管， 维化之前 ，肾脏存在肾内／肾间质缺氧I2]，缺氧可导致肾小管 降低出入小动脉阻力，增加肾血流量，具有抑制血小板聚集 上皮细胞代谢异常、生化紊乱、结构和功能受损，诱发炎性反 黏附的作用，NO具有抑制细胞色素氧化酶以竞争氧耗、减 应，产生氧 自由基等，从而引起、加重或放大慢性缺氧性损伤 少细胞呼吸而起着制动的作用。因此 ，生理状态下 N()可以 所造成 的。肾脏病理变化。因此，缺血缺氧在慢性 肾脏病 调节肾血流动力学及肾小管重吸收功能，抑制系膜细胞和基 (CKD)肾纤维化的发生、发展过程中起着十分重要的作用。 质的增生，维持肾脏的结构和功能。在 CRF病理情况下，氧 肾纤维化是几乎所有肾脏疾病进展到终末期。肾衰竭的 化应激 (oxidantstress)被公认为 CRF代谢的必然结果，它 共同通路，其特征包括肾小球纤维化、肾间质纤维化、肾血管 可激活并提高 NADH／NADPH氧化酶活性 ，生成() ，0i 纤维化l3]。慢性肾衰竭 (CRF)残余肾单位氧耗增加可加重 与NO发生反应，可降低 NO生物活性并产生过氧化亚硝酸 肾内缺氧，肾小管间质缺氧引起肾小管损伤、间质炎症、增加 盐，NO生物活性降低和表达下调，会使线粒体呼吸所需要 细胞外基质(ECM)的合成和降低基质金属蛋白降解酶的表 的氧耗增加，引起肾内缺氧[6]。其次，当肾脏缺血缺氧时，血 达，引起ECM 蛋白积聚，肾组织缺氧可以诱导肾小管上皮 液中NO浓度降低，当NO合成受抑制或 NO浓度降低时将 细胞转分化为肌成纤维细胞样细胞 ，活化的成纤维细胞在缺 引起肾血流量减少，使肾小球滤过作用下降，对。肾脏血流和 氧条件下，分泌 I型胶原明显增加，肾小管血管 内皮因子的 氧供产生明显影响，随时间的延长导致肾脏的损伤加重。 产生[如转化生长因子(TGF-~)、血小板生长因子(PDGF)、 三、低氧诱导因子 1(HIF-1)介导肾问质纤维化的作用 血管内皮生长因子 (VEGF)，。肾小管细胞损伤，促使肾小管 HIF-1是细胞在缺氧条件下产生的具有转录活性 的核 间质纤维化的形成。肾小管间质缺血缺氧情况持续加重，肾 蛋白，能与靶基因