聚酰胺-胺的合成及其在生物医学中的应用.doc

PAMAM的合成及在生物医药领域中的应用 林晓娟，叶亚平*， （北京科技大学应用科学学院，北京100083） 摘要: 聚酰胺胺(PAMAM) 树状大分子是一类新型纳米生物材料,这类分子可通过有机合成的方法精确控制分子的结构和相对分子质量。其独特的分子结构使之在许多领域获得广泛应用。本文着重介绍了PAMAM树状大分子的合成和在生物医学方面的应用。 关键词：:聚酰胺胺，树状大分子，药物载体 1．概述 PAMAM是Poly (amide amine) 的缩写，是最早合成的树枝形聚合物之一[1]。其相对分子质量可被严格控制，呈单分散性，内部具有空腔，可以包裹药物分子，PAMAM 树枝状高分子高浓度的末端官能团能与许多有机、无机、生物物质等发生化学反应。通过修饰引进阴离子、阳离子及疏水基团，从而提高生物相容性、生物利用度和靶向性。很多弱酸性难溶性药物有一定的毒性和刺激性且难溶于水，传统的制剂在减小剂量、维持血药浓度以及有效到达靶部位之间存在着矛盾。PAMAM 载体对弱酸性难溶性药物具有增溶和包合作用。这些特点使之有希望成为新一代药物载体。本文着重介绍PAMAM的合成及在生物医药方面的应用 1．1． PAMAM的基本结构 聚酰胺胺类树枝形聚合物制备，一般是可以由氨或二胺为引发核与–CH2CH2CONHCH2CH2N–为重复单元合成得到，若以乙二胺为中心核，其结构如图1-1所示 图1-1 以乙二胺为核的4.0GPAMAM的结构示意图 1．2 以乙二胺为核的理想PAMAM分子的性质： 以乙二胺为核的0～10代PAMAM树枝形聚合物的理想特征如下表所示： 表1-1 以乙二胺为核的氨端基PAMAM树枝形聚合物的分子特征 分子代数 理论分子式 端基数 理论相对分子质量 分子直径(nm) 0 C2H8N2 2 60 —— 1 C22H48O10N4 4 517 1.4 2 C62H128O58N12 8 1430 1.9 3 C142H288O58N28 16 3256 2.6 4 C302H608O122N60 32 6909 3.6 5 C622H1248O250N124 64 14215 4.4 6 C1262H2528O506N252 128 28826 5.7 7 C2542H5088O1018N508 256 58048 7.2 8 C5102H10208O2042N1020 512 116493 8.8 9 C10222H20448O4090N2044 1024 233383 9.8 10 C20462H40928O8186N4092 2048 467162 11.4 图1-2是PAMAM树枝状大分子的分子直径、分子量、末端官能团数以及表面官能团密度随代数的变化关系。由图可以看出，PAMAM树枝状大分子的分子量和外围官能团数目随着代数的增加按指数增长，但其直径却随着代数的增加大致呈线性增长。每增加一代就在聚合物上添加一层，记着G0~G10表面胺基团数倍增，直径按10nm增加，即从G0到G10的直径范围10~130nm，但其表面官能团数目却由2代的8个增加到10代的4096个。低层数的G0~G4呈平面的椭圆形，高层树分子G4~G10因树枝状压缩呈球形，从G4代开始，内部形成疏水区可包被复合物，发挥药物运输或其他潜在功能。 2. PAMAM的合成 PAMAM合成采用扩散法，即从引发核开始合成。亲核引发核一般为氨、乙二胺等。其合成路线主要有两步：1）用合适的核（氨或乙二胺）与丙烯酸甲酯进行Michael加成反应得到半代数的PAMAM树枝状分子（G＝0.5,1.5,2.5,……）[4]；2）用半代数分子与过量的乙二胺进行酯基的酰胺化反应得到整代数树枝状分子（G＝1.0,2.0,3.0,……）。Michael加成反应在室温下反应迅速，具有很高的选择性，不会出现酰胺化反应；第二步的酰胺化反应，在室温下反应，且反应温度不易过高，否则会发生“桥联”[5]，如图1-3所示。两步反应都有很高的产率，在最佳的反应条件下，产率可以达到98～100%，几乎是定量聚合。这种分子比其它树枝状分子有很多特殊的优点，如良好的生物相容性，在体内可降解等，在生物医学领域引起了广泛地关注。 理想生长 非理想生长 图1-3 合成PAMAM过程中的生长情况 3． PAMAM在生物医学领域的应用 3．1 树枝状大分子用于DNA传递和基因治疗 在生理条件下，PAMAM树枝状大分子末端的胺基完全质子化成为带正电荷的铵基正离子。所以大分子的表面有很高的正电荷密度，能与DNA分子主链上带负电的磷酸基团发生静电相互作用，形成复合物。该复合物可将负载在上面的基因片断载入细胞核，使基因片断上的遗传信息得以表达，这在DNA传递和基因治疗领