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甲磺酸达氟沙星的合成新工艺分析
摘 要
摘 要
本论文对第三代哇诺酮类新兽药甲磺酸达氟沙星的合成路线和工艺进
行了系统研究，取得了如下结果:
1、设计了一条以反一4-轻基一L-脯氨酸为起始原料，经五步反应合成甲
磺酸达氟沙星的重要中间体 (1S,4S)-2-ql基一2,5一二氮杂二环降2.1]庚烷氢
澳酸盐(2)(Scheme1)的合成路线，并以64%收率得到了化合物 (2)0
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2、以中间体 (1S,4S)-2一甲基一2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷氢滨酸盐 (2)
和环丙竣酸为原料经两步反应和特别精制得到了甲磺酸达氟沙星 (1)
(Scheme2)e
,7:叮py.
H3C-TP
人
达氛沙星
环丙般114
CH,S03H H3C-必 卜
Scheme2
摘 要
两步收率达78%，产品质量符合现行质量标准。
3、合成了新化合物 (2S,4R)-1-(4一甲苯磺酞基-2-(氯甲基)-4-(4一甲苯
磺酞氧基)。比咯烷(8)，并采用了’H-NMR,C-NMR.H-}Hcosy.HSQC
确定了其结构。
4、全面优化了甲磺酸达氟沙星合成工艺条件:
(1)、在N一对甲苯磺酞-4-轻基一L一脯氨酸 (化合物 (4))的还原反应
中，以硼氢化钾与Lewisacid为还原剂，通过特殊反应来改变反应条件，收
率由85%提高到95%，探索出一条新的硼氢化还原方法。最佳反应条件为
化合物 (4):Lewisacid:硼氢化钾 (mol)=1:0.25:2;甲醇:化合物 (4)(体
积:重量比)=6:1;反应温度:90*C;反应时间:IOh.
(2)、在 (2S,4R)-2-(甲基-4-轻基一1-(4一甲苯磺酞基)毗咯烷(5)的磺
酞化反应中，用三乙胺和甲苯代替毗吮作溶剂，反应的最佳条件为化合物
(5)与三乙胺、甲苯的投料最佳比例为化合物 (5):三乙胺:甲苯(重量
比)=1:1.3:3，反应温度为 601C。在此条件下得到高收率的 (8)，并用该化
合物进行环合反应，能得到收率很高的化合物 (7)0
5、将新工艺应用于lot/年的甲磺酸达氟沙星车间，经5批试验证明，
工艺稳定、操作方便、设备运转正常，合成总收率为48.8%，比小试收率50%
略低，较原工艺提高了25.5个百分点。经成本核算，按新工艺甲磺酸达氟沙
星合成总原
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