克林沙星酰胺衍生物的简易合成及其体内外生物活性.pdfVIP

中国科学: 化学 2011 年 第41 卷 第3 期: 461 ~ 473 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 论 文 克林沙星酰胺衍生物的简易合成及其体内外 生物活性 ① ② ②* ① ① ①* 韩海燕 , 陈力 , 徐兴然 , 范莉 , 杨艳 , 杨大成 ① 西南大学化学化工学院, 重庆 400715 ② 西南大学药学院, 重庆 400715 *通讯作者, E-mail: xu_xingran@; hxydc@ 谨以本文祝贺西南大学药学院成立五周年 收稿日期: 2010-11-12; 接受日期: 2010-12-17 doi: 10.1360/032010-836 摘要 通过特色羧酸与克林沙星吡咯环氨基直接反应, 得到19个未见文献报道的克林沙星酰胺 关键词 衍生物, 产物收率52.8%~97.5%. 目标分子结构得到1H NMR, 13C NMR, HR MS 的确证. 在琼脂扩 克林沙星 有机酸 散法初筛的基础上进行MIC 活性验证, 进而对活性较好的化合物开展急性毒性试验以及化合物稳 缩合 定性实验, 由此发现了抗菌活性更强、毒性更低、溶解性更大、稳定性更好的先导分子TM1-b 和 抗菌活性 TM1-l, 为该类分子的进一步研究奠定了基础. 毒性 1 引言 目前临床应用的主要产品有诺氟沙星、环丙沙星、氧 氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、 1962 年, 在氯喹的合成中偶然发现副产物之一 芦氟沙星等, 它们对革兰氏阴性菌引起的疾病疗效 萘啶酸 (nalidixan) 具有抗菌活性, 从此诞生了喹诺 显著. 第三代是 1990 年代以来新上市产品, 主要有 酮类药物[1]. 喹诺酮类药物与其他多种抗菌药间没有 司帕沙星、曲伐沙星、那氟沙星、左氧氟沙星和格帕 交叉耐药性, 有利于联合用药[2, 3], 为临床上多种疾 沙星等. 与第二代氟喹诺酮类药物相比, 第三代药物 病的治疗带来了希望, 从而引起广泛关注, 在不到半 不仅抗菌谱扩大到抗革兰氏阳性菌、衣原体、支原体 个世纪的时间里先后开发了四代产品. 第一代是 及细胞内致病菌, 同时药物动力学和安全性也有很 1970 年代开发的吡哌酸、西诺沙星(cinoxacin)等具有 大改善, 综合疗效已经达到甚至超过第三代头孢菌 中等活性的药物, 主要对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷 素的效果[7]. 第四代是 1990 年代后期开始研制的一 白杆菌和少部分变形杆菌具有抗菌作用, 由于临床 些新品种, 主要代表产品有加替沙星、克林沙星 应用范围较窄、药动力学及安全性不理想, 目前已基 (clinafloxacin, CF)、巴洛沙星、帕株沙星和普卢利沙 本被淘汰[4]. 1980 年代将氟原子引入到喹诺酮主环的 星等. 此代产品不仅结构上有所改变, 而且药理特性 6 或 8 位, 成功开发了喹诺酮药物发展史上的里程碑 较以往有了很大的改善, 有些产品的