附录(一) (一) 项目名称大肠癌发生分子机制、早期预警、防治研究(二 .pdfVIP

附录(一) (一) 项目名称 大肠癌发生分子机制、早期预警、防治研究 (二) 项目简介 大肠癌是最常见恶性肿瘤之一，发病率在我国近年来呈直线上升，严重威 胁国人健康。本项目历时15年，对大肠癌的发病现状、早期筛查、分子机制、 早期诊断标志物等进行了系统深入研究幷取得了重要突破，主要成果如下： 1.牵头领导亚太区大肠癌筛查，阐明大肠癌高发率和高危因素，制定筛查指南 2003年牵头领导亚太地区15个国家和地区进行大肠癌研究，首次证实亚太 地区大肠癌发病率高速增长的流行病学现状，主持实施了亚太地区大肠癌筛查 工作；2007年领导制定亚太大肠癌风险评估标准和筛查指南，提高了大肠癌筛 查普及率，为早诊早防作出了重要贡献；首次阐明亚太人群肠息肉和腺瘤等癌 前病变流行状况，因此研究大肠癌分子机制幷发现无创诊断分子标志物意义重 大。 2. 在国际上首次阐明中国人群大肠癌基因组突变图谱，证实大肠癌的多克隆 起源，发现新的融合基因及高频突变基因，揭示了大肠癌发生新的遗传学机制 率先采用全基因组、外显子组和转录组等组学平台在组织及单细胞水平全 方位研究幷首次揭示中国人大肠癌基因突变谱；结合生物学功能验证发现新的 起主导作用的高频突变基因；发现CDH10-COL6A3-SMAD4-TMEM132D-VCAN五联基 因突变与大肠癌预后相关；率先证实大肠癌的多克隆起源；发现LACTB2-NCOA2 融合基因和作用机制；发现SLC12A5基因拷贝数扩增、促癌机制和预后诊断价 值。 3.对大肠癌发生发展过程中的表观遗传修饰和信号通路进行了多层次的系统 研究，揭示了新的大肠癌发生表观遗传学机制 (1) 通过全基因组甲基化分析和功能实验，国际上率先发现TBX5、CA4等八 个表观遗传调控新的大肠癌抑癌基因幷阐明其作用机制；(2) miRNA芯片分析 结合生物试验，首次揭示miR-7、miR-133a等八个miRNA通过调节相应靶基因和 分子通路起促癌或抑癌功能；(3)率先揭示肠癌中NNK、LL-37和H2S等分子触发 的多种信号通路；(4)首次证实自噬与蛋白酶解在大肠癌细胞中的相互作用。 4. 在国际上首次揭示多种大肠癌无创诊断标志物，建立大肠癌无创诊断新平 台 基于上述结果，研发出多种灵敏度高、特异性强的大肠癌无创诊断标志物: (1)率先报道血浆miR-92可用于无创诊断大肠癌，开启了血浆miRNA无创诊断新 方向；(2)首次发现粪便中miR-92a及miR-135b可作为无创诊断大肠癌及腺瘤性 息肉的标志物，幷比现有其他粪便检测方法更灵敏更稳定；(3)率先证实肠癌 患者血清中甲基化DNA标志物(HLTF和hMLH1)，发现粪便中APC等七个异常甲基 化DNA标志物；(4)揭示甲基化TBX5、DACT2等基因和miR-18a等miRNA可作为大 肠癌预后判断重要标志物。上述成果已申请美国和中国等发明专利9项。 本项目研究在Lancet、Lancet Oncol、Gastroenterology 等期刊发表SCI 论文222 篇(影响因子10 论文42 篇)，总影响因子1391，平均影响因子为6.27； 获专家述评、编者按18 次；至2016 年1 月，20 篇核心论文被Nat Genet、Nat Biotechnol 等期刊他引2638 次/SCI 期刊他引2432 次（单篇最高他引601 次 /SCI 他引543 次）；牵头制定了《亚太区大肠癌筛查指南》等指南4 部，主编 专著2 部。 (三) 推荐单位意见 沈祖尧团队十五年来从事「大肠癌发生分子机制、早期预警、防治研究」，发 现了大肠癌发生的分子多克隆机制、基因突变谱、新的重要突变基因以及突变 后的临床转归；发现了新的起主导作用的抑制基因和微小RNA(miRNA)及相关分 子机制和信号通路。结合临床实际，首创性发现了数个具有重要临床诊断价值 的特异性生物学标志分子。 于2004 年起牵头领导亚太地区大肠癌查；主持制 定了亚洲地区大肠癌早期筛查重要指南 《亚太区大肠癌筛查指南》。 该项目完善了大肠癌领域的基础和转化医学研究体系。 沈祖尧团队的工作为降低亚洲乃至世界大肠癌的发病率和死亡率做出了突出 贡献，研究团队在世界著名学术期刊或专业期刊发表论文222 余篇；SCI 期刊 他引总次数7000 余次。 (四) 客观评价 本项目成果获本领域国际著名专家