第三节药物潜伏化.pdfVIP

计算机辅助药物设计 药物潜伏化 1 临床上药物存在的一些问题  口服吸收不完全； 水溶性小，不便制成注射剂；  因首过效应被代谢破坏，或在转运过程受 到有关酶系的攻击，使半衰期缩短。 体内分布不理想，产生毒副作用； 2 药物潜伏化 利用药物代谢动力学知识，改变化合 物的结构，从而改变其理化性质，调 节分子在体内的代谢途径，该过程称 为药物潜伏化。 3 药物潜伏化 意义：可能使药效增强，毒副反应降 低，生物利用度增加。 途径  前药 prodrug  软药 softdrug 4 前药 定义：用化学方法将具有活性的原药与某种 基团相连接，转变成无活性的新化合物。前 药经吸收和到达受体作用部位后，经体内水 解或酶解释放出原药而产生药效。 5 前药的特征  原药与载体一般以共价键连接  前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物 可逆性药物  前药应无活性或活性低于原药  前药与载体分子应无毒性  前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过 程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够 的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。 6 前药的设计方法 提高生物利用度 增强水溶性 延长药物作用时间 利用特异酶降低药物毒副作用 提高作用部位特异性 7 提高生物利用度的前药 羧苄青霉素 –对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 侧链上的羧基酯化为茚满酯 –对酸稳定，可供口服，改善吸收 8 提高生物利用度的前药  两性分子，口服吸收差。  将羧基形成酯，有利于肠道吸收。 H N O O 2 F R S HN N OR N O HN 氨苄西林 R=H O 巴氨西林 R=CH(CH )OCOC H 诺氟沙星 R=COOH 3 2 5 匹氨西林 R ＝CH OCOC(CH ) 诺氟沙星甲醛 R=CHO