铁在非酒精性脂肪性肝病发生中作用的新见解 - wiley.pdfVIP

述评 铁在非酒精性脂肪性肝病发生中作用的新见解 New Insights into the Role of Iron in the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease 杨明译　王豪审校 见HEPATOLOGY 第52 卷第462 页文章 要因素；研究发现NAFLD 的患者遗传性血色病(HFE) ( 基因突变的频率增加 该突变容易导致肝脏铁负荷增 全球性肥胖症的流行与多种代谢性疾病发病率 加)[7,8] 。考虑到铁与脂肪代谢和脂肪性肝病的病因学 2 有潜在的联系，在本期HEPATOLOGY 中Graham 等 的增加相关，包括 型糖尿病、代谢综合征和非酒 (NAFLD) NAFLD 的研究尤为及时[9] 。他们研究喂养不同铁含量饮食的 精性脂肪性肝病 。 这个术语包括多 ( 小鼠以探讨铁在NAFLD 发病中的深入机制，尤其关 种病理状态，从肝脏脂肪变 脂肪肝，该病大多被认 ) 注铁的状态对肝脏胆固醇合成的作用。像铁一样，胆 为是一种良性疾病 到更具进展性的疾病状态，包括 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 和肝硬化；许多患者可 固醇对正常细胞生理来说是一种必需因子，但过量 能最终从肝硬化进展至肝衰竭和肝细胞癌[1] 。调查显 时有严重毒性。因此有多种调节系统控制胆固醇的 示普通人群中NAFLD 发病率高达30%-35%[2] ，但在 合成。通过微阵技术研究铁过量和铁不足对于胆固 肥胖人群中发病率增加更加显著。 醇生物合成途径调节酶的表达的影响。通过应用现 Graham NAFLD 发生率与胰岛素抵抗(IR) 和代谢综合征 存的数据库和其他在线资源， 等应用基因集 [3] NAFLD 富集分析方法鉴定出与生物学功能相关的基因组之 密切相关 。 的发生过程通常认为有两个阶 段[4] 。第一阶段起因于肝内脂肪堆积，这可由多种原 间的许多不同之处。 3- -3- A (Hmgcr) ( 羟基 甲基戊二酰辅酶 还原酶 —— 因导致，包括脂肪摄入增加 例如饮食来源的、或由 于胰岛素抵抗导致脂肪组织释放的游离脂肪酸[FFAs] 胆固醇合成中的第一个酶也是限速酶，如同许多其它 ) 胆固醇生物合成途径中基因编码的酶一样，均受到肝 在血流中增多 、脂肪合成增加、或肝脏脂肪分泌减 少。第二阶段的发生则起因于炎症、线粒体功能障 非血红素铁含量的显著的正向调节。肝脏胆固醇也与 碍和氧化应激产生，并导致细胞损伤、凋亡和纤维化。 肝脏非血红素铁显著相关，提示生物合成酶表达的改 有良好的证据表明游离脂肪酸通过诱导氧化应激和 变导致胆固醇产生的功能性增加。胆固醇代谢受到一 促炎细胞因子产生而直接诱导细胞损伤[5] 。因此，游 个名为甾醇调节元件结合蛋白(SREBPs) 的转录因子 离脂肪酸的酯化及其以甘油三