CREB信号径介导Ops致认知功能障碍的作用机制.pdfVIP

博士论文 前 言 月IJ 盖 我国是一个农业大国，农药年产量达200万吨，其中有机磷杀虫剂 (Organophosphorus 规禁用部分高毒性产品(对硫磷、甲胺磷等)，但由于OPs具有经济、高效的特 点，其大部分品种在今后相当长的一段时间内仍作为农业生产和家庭杀虫的首位 杀虫剂而广泛应用。大量OPs排放到大气、土壤等自然环境，造成大面积农田、 水源不同程度的污染，直接影响食物和饮水安全，尤其是果蔬中残留农药在人体 内长期蓄积将对机体健康造成严重危害【ll。 环境中OPs可通过消化道、呼吸道和皮肤等途径进入人体，吸收后迅速分 布至全身各器官组织，有机磷的氟、氰等基团，其穿透血脑屏障的能力较强，短 期内大量暴露，产生急性毒蕈碱样、烟碱样作用及中枢神经系统症状，表现不同 程度的意识障碍、惊厥样抽搐、脑水肿，甚至影响呼吸循环中枢而死亡。而长期 低剂量接触，OPs在人体内蓄积引发慢性中毒，表现为神经精神改变、自主神经 功能障碍及记忆、语言、视觉注意力等认知功能障碍f2I，流行病学资料表明，OPs 长期低剂量接触能够影响中枢神经系统的高级认知功能，如：Stephen等研究发 现，接触OPs(给羊进行药浴除虫)的工人与正常人群相比，其学习、记忆功能 女工表现出认知功能下降141。可见OPs长期低剂量接触很可能对中枢神经系统的 高级认知功能造成持久性损伤。尤其是农药污染严重地区，老年痴呆(Alzheimers disease，AD)、帕金森(Parkinson’sdisease，PD)等神经退行性疾病发病率明显 升高151，所以，由OPs长期低剂量暴露所致人类健康危害，特别是对神经认知功 能的影响，应引起我们的高度重视。 目前对于OPs的神经毒性作用机制主要集中于以下几个方面：①“乙酰胆碱 的信号传递介质，AChE活性被抑制后，ACh不能被及时分解而在突触间隙内堆 积，引起一系列神经毒性作用。然而低剂量暴露后胆碱酯酶活性在脱离接触后很 博士论文 前 言 快即可恢复，另一方面，低剂量OPs暴露对AChE活性的抑制并不明显，甚至该 剂量并不会造成AChE活性的抑制，因此上述提到的OPs低剂量暴露引起的认知 功能障碍的现象不能简单地用胆碱酯酶抑制来加以解释。②“神经递质学说： OPs通过影响某些神经递质(5羟色胺、多巴胺)受体和转运体的表达并调控其功 能，从而影响信号通路中间调节体如腺苷酸环化酶(cAMP)或G蛋白等的表达及功 能产生毒性。目前该部分的研究还多局限于体外细胞水平，对于体内长期低剂量 OPs暴露的实验尚不多见，其致认知功能障碍的具体分子作用机制尚不清楚。⑨ “氧化应激学说：OPs通过氧化应激反应产生氧化损伤作用而对神经细胞产生 毒性，并诱发神经细胞凋亡。然而重复低剂量OPs暴露后动物体内的氧化应激相 关基因在转录水平却没有明显改变，因此，氧化应激在OPs低剂量重复暴露中的 作用尚有待于进一步研究。 海马接收大脑皮质神经元传递的讯息，将其记忆强化后再转存入大脑皮层， 海马的永久性损伤是导致记忆丧失的直接原因。由于其在学习记忆，尤其是空间 学习记忆功能中的重要作用，海马已经成为研究学习记忆这一高级认知功能的重 要研究手段，而cAMP反应单元结合蛋白(cAMPresponseelement-binding protein，CREB)是参与海马空间学习记忆调控的重要分子，在学习记忆发生过程 中，CREB的磷酸化蛋白表达增加，激活与长期记忆形成的相关基因。CREB信 号通路的激活是长期学习记忆能够发生的关键，长期记忆能力较强的老鼠，其大 激活主要受RTK(receptortyrosinekinase)、GPCR(G—proteincoup]eareceptors)、 NMDAR(N-methyl—D-aspartate adenosine monomphsopate)等信号分子的调控，其具体调控路径如图l所示。 cAMP是第一个被鉴定与学习记忆相关的蛋白分子，其通过影响下游的蛋白 激酶PKA，启动一系列级联反应，而最终调节CREB的磷酸化，从而影响学习 级联途径是介导细胞产生增殖反应的胞内重要的信号转导系统。ERKI／II介导了 细胞生