医学遗传学—肿瘤遗传学.pptVIP

肿瘤基因组计划 2008年6月国际癌症基因组计划成立。 由加拿大、美国、英国、中国、澳大利亚、西班牙、法国、德国、印度、日本、意大利等多个国家合作，希望在2020年以前找出所有困扰人类的致癌基因元凶。 2009年12月，桑格研究所在《自然》杂志上刊文宣布，他们率先在世界上破译了肺癌、皮肤癌和乳腺癌的全部基因密码，并绘制出相应的肿瘤基因图谱。 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所对结直肠癌研究已经取得了初步的数据。  数目异常 结构异常 意 义： ①鉴别诊断依据 ②早期诊断依据 ③预后判断依据  癌基因（oncogene） 使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。 正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用。 第一个被克隆的肿瘤抑制基因（TSG）-RB 1、TP53(tumor protein p53 )基因 基因定位于17p13.1，长20kb，11个外显子，编码393个氨基酸、53kD蛋白 。 与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，TP53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位。 P53蛋白作为转录因子，参与细胞周期调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等。 视网膜母细胞瘤 （RB） 2、肾母细胞瘤(Wilms瘤,WT)(MIM 194090) 第五节 肿瘤发生的遗传学理论 1971年，Knudson提出二次突变学说： 连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。 生殖细胞突变+ 体细胞突变 → 遗传性肿瘤 正常体细胞两次突变 → 散发性肿瘤 第六节 肿瘤与环境 一、化学因素： 第六节 肿瘤与环境 一、化学因素： 第六节 肿瘤与环境 一、化学因素：致癌剂—具高度亲电子性 单克隆起源假说 1 癌基因理论 2 多步骤损伤学说 3 4 二次突变学说 5 肿瘤发生的染色体理论 一、单克隆起源假说 肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即为突变细胞的单克隆增殖细胞群。 证据： G6PD活性的检测 特异性标记染色体 转化 增殖 二、癌基因理论 人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和原癌基因的激活。 原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。 二、癌基因理论 三、肿瘤发生的二次突变学说 20世纪70年代，Knudson视网膜母细胞瘤（RB） AD遗传、家族史、双侧、早发 散发、无家族史、单侧、晚发 二、肿瘤发生的二次突变学说 三、肿瘤发生的二次突变学说 1914年，Boveri肿瘤染色体理论。 四、肿瘤发生的染色体理论 肿瘤细胞来源于正常细胞 肿瘤细胞是具有染色体异常的缺陷细胞 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因 五、多步骤损伤学说 结肠癌发生的分子事件 五、多步骤损伤学说 肿瘤的发生过程中，涉及多个基因的联合作用，每个基因的改变只完成其中的一个步骤。 细胞增殖异常 干细胞化 正常细胞 细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成 致癌因素 启动期 促进期 促癌因素 恶性肿瘤侵袭 与转移 恶性肿瘤形成 进展期 转移期 五、多步骤损伤学说 五、多步骤损伤学说 细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协调作用，经过多个阶段的演变，不同阶段涉及不同肿瘤相关基因的激活与失活。 基因的失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，这些基因共同作用最终形成肿瘤的表型。 启动阶段：致癌剂与DNA共价结合引起体细胞突变 促进阶段：促癌剂促进细胞增殖生长的基因表达发生改变， 以形成癌前病灶。 进展阶段：癌前细胞继续暴露于致癌物会加速细胞生长和 扩展，从局域性损伤到具有转移侵袭性肿块。 致癌剂 — 具高度亲电子性 二、生物因素： 肝炎病毒与肝癌 HBV、HCV 人乳头瘤病毒（HPV）与肿瘤 Epstein-Barr病毒(EBV)与肿瘤 幽门螺旋杆菌与胃癌 二、生物因素： 三、物理因素：电离辐射、紫外线 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成DNA损伤、染色体断裂而引起细胞的恶性转化。 细胞癌基因的激活机制 突变 基因扩增 染色体重排： a. 基因激活 b.基因融合 第三节 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene,TSG） 能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤