基因芯片数值之系统生物学研析方法研究.docVIP

　　基因芯片数值之系统生物学研析方法研究 第一章引言 1.1背景 20世纪生物学研究的主流是分子生物学，研究策略是通过各种实验方法对单个或者少数几个基因/蛋白的研究，达到对这些基因/蛋白功能的了解。经过几十年的积累，我们已经对数以万计的基因有着很详细的了解。分子生物学研究方法是建立在还原论的基础之上。在还原论的范畴中，整个生物系统的行为可以由各个基因水平的行为所决定；换句话说，当把系统内所有低水平的行为研究透彻后，那么整个系统便会被完全解释出来。可以看出，还原论假设系统中各个部件之间没有影响，是相互独立的。而在真实分子生物学所无法想象的。当然，不可否认，分子生物学的研究也解释了若干小规模的基因相互作用网络，如代谢网络和信号转导网络。这些生物网络的构建是建立在多年大量的研究成果之上，并且这些网络主要都是线性的，只能反映出系统微小的一部分。 近几年生命科学发展的最引人注目的特点是各种组学水平数据的涌现和高通量技术的发展。首先在人类基因组计划的推动下，DNA序列、蛋白质序列指数增长，各种相关数据库的建立也如雨后春笋。这些海量的生物序列数据为研究者对生物体一窥全貌提供了可能。与此同时，高通量技术能够对生物系统进行基因组水平的测量。比如基因芯片能够同时对海量基因转录水平的表达值进行测量，而深度测序技术则提供了一个更为精确的对基因拷贝数的测量。对于如此众多的数据，需要新的研究方式和研究方法，进一步说，需要从一个崭新的视野去审视生物系统。在人们寻求如何将生物数据映射到生物系统的过程中，系统生物学便逐渐应运而生。系统生物学是一门独立的学科，它以一种自上而下的方式，通过从分子、#39;细胞、器官、组织、个体进而到整个群体来研究和理解整个生物系统内广泛而又复杂的联系[84]。系统生物学出现在20世纪90年代中期，早期的工作包括对酵母中细胞循环动力学的建模[26]。在近10年的时间中，集中在系统生物学领域的研究飞速增长（图1.1)。需要强调是，系统生物学并不是一个孤立的学科，#39;它必须要与分子生物学这种自下而上的研宄方式相结合，以最终达到一个易于解释的水平。 1.2系统生物学研究的内容 系统生物学通过结合多个领域的知识，使用数学、统计学和计算机技术建.立理论模型，1)试图理解生物系统整体和局部的性质；2)通过对系统进行动力学建模，期望能够了解系统是如何应对外在环境的变化；3)通过对系统进行干扰和控制，期望能够人为改变系统的状态。 1.2.1系统性质和结构 系统的性质和结构均属于静态属性，从了解系统的性质到了解系统的结构是一个逐步递进的过程。对系统性质的了解有助于选择系统结构的构建方式。对生物系统而言，我们一般想了解在生物体在条件改变下被显著影响的生物功能，进而我们可以着重于若干个最为重要的生物功能，研究参与这些生物功能的基因之间的相互作用。寻找显著生物功能的方法叫做基因集合富集分析方法，我们将在第二章进行详细论述。在生物体中，存在着不同水平的系统结构，如转录起始水平、转录后水平、蛋白质相互作用、细胞与细胞之间的通信等。对系统结构的鉴别是了解系统的第一步。鉴于系统通常以复杂网络的形式所表现，因此我们主要介绍网络结构的构建方法。网络结构的构建方法主要可以分为自下而上（bottom-top)的方法和自上而下（top-bottom)的方法。自下而上的方法部分类似于还原论的方法，通过综合多个独立的实验数据来构建整个网络。最为常用的方法是通过文献挖掘的方法[70]。其中，经过人工审査的文献挖掘方法能够集中在调节特定生物功能的网络上。在这些小规模的网络中，由于大部分的相互作用都己经经过很好的研究和理解，那么可以进一步进行仿真。最为著名的例子是KEGG生物通路数据库[115]。自上而下的方法通过高通量数据的分析，来重构生物网络，如对基因芯片数据进行分析，通过共表达模型[170]，回归模型[20]或者贝叶斯网络模型[47]来构建转录调控网络等。 第三章 寻找具有不同表达模式的基因集合................... 40-62 3.1 背景 ...................40-42 3.2 方法 ...................42-47 3.3 一元统计方法中全局随机重排................... 47-50 3.4 模拟实验 ...................50-53 3.5 对真实数据的分析................... 53-57 3.5.1 分析淋巴细胞数据集................... 53-56 3.5.2 对三种肺癌数据集的比较................... 56-57 3.6 讨论 ...................57-62 第四章 基于网络中心性的生物途径.