紫红参化学构成、指纹图谱与生物活性研究.docVIP

　　紫红参化学构成、指纹图谱与生物活性研究 第 1 章 绪论 1.1 药物结构修饰的意义 药物在研究和应用的过程中，常常会出现多种因素影响其发挥应有作用和治疗效果[2]。比如：药物的药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，从而导致生物利用度低，据统计，有近 40%的药物是由于体内药动学性质不适而被淘汰[3]；药物本身的化学结构特点引起其在生物体内代谢速度过快或过慢等情况；药物作用的特异性不高、半衰期较长，产生毒副作用；还有一些其它原因，如化学稳定性差、溶解性能差、口服药物有不良的气味或味道、注射剂应用时对机体产生刺激性或疼痛等。这就需要对药物的化学结构进行修饰，以改善母核药物结构对药物疗效产生的种种不足。药物化学结构修饰的目的在于：①改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；②改善药物理化性质和不良嗅味；③有利于药物与受体或酶的相互作用,引起相应的生物活性和物理性质的转变[4]；④降低药物的毒副作用、提高药物的活性和增强药物的疗效，从而达到使药物更好地应用于临床的目的[5]。对药物进行结构修饰的中心问题是：通过进行恰当的结构改变，使在生理条件下，母体药物不仅能够得到释放，而且能够根据机体组织在酶、受体、pH 等条件下的差异，使释放具有差异性。在新药的设计中，很多优秀药物是通过对先导化合物或对老药的结构进行合理改进或修饰而开发出来的，而不是完全新型结构的化合物，这些经结构修饰后的药物往往比原药具有更理想的理化性质或者药动学性质[6]。 1.2 天然药物的结构修饰 1.2.1 我国的天然药物 今天，随着科学技术的不断发展进步，在药物的发展中化学药物统治着主导地位，但天然药物依然作为活性成分或先导化合物发现的重要途径。目前，临床使用的药物中直接或间接于天然药物的，所占的比例为临床使用全部药物的一半左右。纵观我国 50 年来研究成功的化学新药，其中 90%以上与天然药物有关[7]。中国的天然药物具有自己的特色，主要是指中草药，与中医一起构成了中华民族医药文化的瑰宝, 是中华民族几千年与疾病斗争获得的宝贵经验总结，不仅为中华民族五千年来的繁衍昌盛做出了贡献，也是全人类的宝贵文化遗产。据相关资料统计，我国共有中药资源 12807 种，其中有植物药资源 11146 种、动物药资源 1581 种、矿物药资源 12 类 80 余种[8]。这些宝贵的资源为从天然药物中发现新药奠定了丰富的物质基础。除此之外，民间也存在很多丰富的用药经验，从汉代的《神农本草经》到明代李时珍编纂的《本草纲目》。搜集民间的用药经验，将这些本草医籍进行整理，这将为天然药物的开发提供极其具有价值的资料。中药和天然药物的研究和开发，应走中国特色的新药研发之路，有以下两种途径：一是可以对那些已知的、易得的天然产物进行结构修饰，通过对其结构进行优化、理化性质进行改变，来提高生物利用度，以这一方式创制新药；二是通过进行生物活性筛选，发现具有更好的或新的活性的化合物，以此途径来开发新药[9]。 药物在肠道中的溶解性是影响药物口服吸收的第一个环节，只有溶解了的药物才能通过胃肠道上皮细胞膜吸收进入体循环，因此，溶解度是药物发挥药效的重要前提。难溶性药物因在水中的溶解度小，严重影响了其在体内的转运过程和到达作用部位的有效浓度，难以被机体吸收，导致生物利用度较差。有资料表明[11]，药物的溶解度低于 0.1mg/mL 对吸收不利。生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）中，Ⅱ类药物是指溶解性低、渗透性高的药物，Ⅳ类药物是指溶解性低、渗透性低的药物，这两类药物的溶解性均可能成为影响吸收的限速步骤。为了解决药物存在水溶性差的这个问题，学者们采取了很多方法，包括将药物制成盐类、糖基化、磺基化以及其它方法等等。采用药物化学原理引进亲水性基团修饰药物也是在以后的研究中进行考虑的思路之一。对药物结构修饰，提高溶解度的例子很多，如：目前国际上公认最好的抗疟药青蒿，其有效成分青蒿素不溶于水，生物体内的吸收度很差，口服后绝大部分药物会以原型的形式排出。对其进行结构修饰，用钠硼氢可将其还原成二氢青蒿素，二氢青蒿素的抗疟作用显著强于青蒿素，进一步将二氢青蒿素与琥珀酸酐通过酰氯反应生成前药琥珀酸酯，琥珀酸酯的钠盐青蒿琥酯钠（artesunate）水溶性极好，可制成粉针剂，也可制成片剂进行口服，口服生物利用度大大提高，能够达到 23.3%。总之，这些结构修饰后的产物都能使青蒿素的抗疟功能得到更好的发挥，更好的应用于临床抗疟的治疗[9]。 第 2 章 紫红参化学成分的研究 人参为五加科（Araliaceae）人参属（Panax）植物，又名人衔、棒槌，具有很高的药用价值和历史文化价值，在科学研究领域和国际市场中一直占有极其重要的地位。人参的热加工产品，以往有