李志裕《药物化学》抗过敏、抗溃疡药物.pptVIP

第十二章 抗过敏药和抗溃疡药 （Antiallergic and Antiulcer Drugs） 第一节???? 组胺及组胺受体 （Histamine and Its Receptors） 组胺的生物活性作用 组胺能神经的生理生化通路 ?第一节????抗过敏药 （Antiallergic Drugs） 早期经典的抗组胺药物 镇静作用小的抗组胺药 无镇静副作用的组胺拮抗剂 ?一、双芳烷基胺类化合物 双芳烷基胺类化合物结构特征 乙二胺类 药物结构特征 类型衍化方法 在模型化合物的基础上，对其中所含的官能团，用体积大小而理化性质相似的其它基团进行置换，得到与模型化合物生物活性相似的活性化合物，从而来发现新药。这是新药设计的常用方法之一 随着双芳烷胺基类药物的研究深入，人们已逐步认识到对双芳烷基团的结构并没有特定的限制，而乙二胺基团是其活性的重要部位，在其后的研究中，都是以保留乙胺为主要结构特征。 氨基醚类药物 ? 在研究双芳烷基胺类药物的过程中，考虑到 和 基团是电子等排体，用结构片断 代替芬苯扎胺中的相应结构片断，得到氨基醚类活性化合物，而产生抗组胺作用。这类化合物也能竞争性阻断组胺H1 受体而产生抗组胺作用。 氨基醚类药物的结构特征 氨基醚类药物的结构特征 氨基醚类药物的结构特征 双苯环取代时，可对其中一个苯环进行取代。当以体积小的脂溶性取代基取代在对位时可增强其抗组胺活性，而用体积大的取代其取代或取代位置在邻位时，使抗组胺活性下降。 氨基醚的氧原子周围的电性环境对药物呈现抗组胺活性还是抗胆碱活性具有重要的决定作用。 若将该氧原子换成硫原子后抗组胺活性降低30倍，而抗胆碱活性可以增加2.5倍。 在亚甲基氨基醚的药物中，当二芳基不相同时，随着取代基不同，所连结的碳原子为手性碳原子，二个异构体产生相反的抗组胺或抗胆碱活性。 丙胺类药物 运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的N、O用—CH—代替获得丙胺结构的化合物。丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，抗组胺作用很强，作用时间也长。 丙胺类药物的结构特征（一） 丙胺类药物的结构特征（二） 双芳烷基胺类药物的合成方法 盐酸曲吡那敏的合成 盐酸苯海那明的合成 马来酸氯苯那敏的合成 二、三环类化合物 将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物，这些连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。 吩噻嗪类药物结构 噻吨类药物结构 二苯基环庚烯药物结构 二苯基环庚烯药物结构 三、哌啶和哌嗪类化合物 对双芳烷基胺类药物结构中侧链的二甲胺基进行改造，将二甲胺基用环状的叔胺（哌啶和哌嗪）进行取代，可以限制侧链构象的变化，可能有利于对药物化学结构的进一步修饰。 哌啶和哌嗪类化合物结构 苯并咪唑类药物结构 二氮杂萘酮药物结构 哌嗪类药物结构 四、组胺H1受体拮剂的立体化学 大多数的组胺H1受体拮抗剂都有非常相似的二苯甲基结构，通常产生手性分子。由于二苯基结构在与H1受体相互作用时具有非常重要的作用，从而使得不同对映异构体之间产生不同的生物活性。 组胺H1受体拮剂的立体化学 用园二色散（Circular Dichroism, CD）光谱对组胺H1拮抗剂的研究表明，所有活性化合物（可能其构型和旋光度不同）都具有相同的立体空间排布。 含有双键的二苯乙烯和非对称结构的化合物 三环类化合物 第三节 抗溃疡药 （Antiulcer Drugs） 消化性溃疡的发生主要是攻击因子增强和防御因子减弱所致。攻击因子主要有胃酸和胃蛋白酶；防御因子即粘膜的抵抗力，包括粘液和完整的粘膜上皮细胞，保证细胞更新所需的良好营养及血液供应。因此在药物治疗上针对如何消除攻击因子和增强防御因子为特点。 一、组胺（H2）受体拮抗剂 组胺（H2）受体拮抗剂的发现 胃溃疡临床上的治疗 抗酸剂来中和胃酸，这些抗酸剂主要是三硅酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠和碳酸钙。 抗胆碱能药物（阻碍乙酰胆碱的传递）能减少胃酸的产生。 组胺的研究 早在1920年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。 早期对组胺的研究发现组胺作用有些和炎症过程中所出现的症状相类似，和创伤及过敏反应引起的休克症状相类似。当时普遍认为组胺是炎症和休克的主要介质。这一研究促进了四十年代对抗组胺药物的研究，但这些药物只能用来治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。 组胺的研究 1948年Folkow、Haeger和Kahlson等在研究抗组胺药物对动物不同器官的组胺受体作用后，提出在体内也许有两种