刘晓东《药物代谢动力学》药代动力学复习资料.pdfVIP

第二章 药物体内转运 （一）药物肠吸收的研究方法和特点 （1）在体回肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 （2 ）肠外翻囊法：该方法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 （3 ）Caco-2 （Cancer colon ）细胞模型：优点：①可作为研究药物吸收的快速筛选工具；②在细胞水平上研究药物在小 肠黏膜中的吸收、转运和代谢；③可以同时研究药物对黏膜的毒性；④由于 Caco-2 细胞来源于人，不存在种属的差异 性；⑤重现性好。缺点：酶和转运蛋白的表达不完整，此外，来源、培养代数、培养时间对结果都有影响。 （4 ）整体动物实验法：灌胃，口服后与静注相比。 （二）常用的药物血浆蛋白结合试验方法与注意事项 [ ]PD 血浆蛋白结合率 100×% [ ] D[ ]PD+ （1） 平衡透析法equilibrium dialysis 原理：平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两 室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。 平衡透析法注意事项 ①药物与膜发生结合。药物与膜结合程度取决于药物的性质，当结合程度高时，会给出不正确的结果，在这种情况下， 应更换其他类型半透膜或改用其他方法。在实验过程中，应设立一对照组。 ②空白干扰。有时从膜中溶解一些成分会干扰药物的测定，尤其是用荧光法。因此在实验前应对膜进行处理，尽可能 降低空白干扰。 ③Donnan 效应。由于膜两侧的电荷特性不同，往往出现 Donnan 效应。可采用高浓度的缓冲液或加中性盐溶液，最大 限度地降低这种效应。 ④当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。 ⑤应防止蛋白质的破坏。 (6)膜完整性实验 优点：成本低，简单易行 缺点：费时，对不稳定的药物不合适，易被血浆中酶代谢的药不合适 （2 ） 超过滤法ultrafiltration 注意事项： （1） 根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜 （2 ） 注意滤膜的吸附问题 （3 ） 过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物和血浆蛋白的原有平衡 原理：与平衡透析法不同的是在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。而结合型 药物仍留在半透膜上的隔室内。 优点：快速，只要有足够的滤液分析即可停止实验，可用于那些不稳定的药物血浆蛋白结合率测定。如采用微量超滤 装置，生物样品量大大减少，故该方法可用于在体的血浆蛋白结合率测定。与平衡透析法一样，要注意药物与滤膜的 结合问题以及滤膜的孔径问题。 缺点：不同型号的滤过膜，超滤时间，不同压力 （三）血脑屏障的试验方法 在体法：快速颈内动脉注射技术、静脉注射给药后脑部取样技术、在位脑灌流技术、在位脑血管灌流/ 除去毛细血管技 术、在体脑微透析技术 离体法：离体脑微血管片技术（脑的来源有人脑、猪脑、牛脑和大鼠脑。最常用的是新生牛脑。制备方法有离心法和 过滤法。） 原代脑微血管内皮细胞（BCEC ）培养技术：通常用新生牛脑或 10 日龄的大鼠脑，获得血管内皮细胞后，根据需要进 行细胞摄取试验和转运试验（正向转运和逆向转运）。 （四）何为多药耐药蛋白，有哪些类型和种类？ 多药耐药（MDR ）现象最早在肿瘤细胞中发现。对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物 敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。细胞和药物接触后，可以通过多种方式 Work of Gu QIUQIU Candice 1 All rights reserved 产生耐药性，如降低摄取、增加去毒功能、改变靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表达一类糖蛋白，促进药物外 排降低细胞内药物蓄积。这类蛋白就叫多药耐药蛋白。 P-糖蛋白（P-GP ）、5 种多药耐药相关蛋白家族（MRP1 、MRP2 、MRP3 、MRP4 、MRP5 ）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP ） 人有两种 PDG 家族：MDR1,MDR3;动物有三种：mdra,mdrb,mdr2 第四章 经典的房室模型理论 一．房室模型的划分依据和动力学特征 房室模型中的房室划分主要是依据药物在体内各组织或器官的转运