刘晓东《药物代谢动力学》第四章 药物代谢动力学经典理论.pptVIP

大鼠单剂量 iv 24 mg/kg红景天苷后血药浓度-时间数据(μg/mL) 大鼠单剂量 ig 24 mg/kg红景天苷后血药浓度-时间数据(μg/mL) ig iv 5. 多剂量给药代谢动力学特征 * 案例：假定嗜血杆菌属MIC90=4.0 ?g/mL,有一重症病人，需要快速病维持在这一水平。 3. 血管外途径给药药物代谢动力学特征 血管外途径：po, im, sc 等， 存在一个吸收问题 受试者单剂量口服5mg氨氯地平 受试制剂血浆药物浓度-时间数据(ng/ml) 峰浓度（Cmax, peak）， 达峰时间（Tmax, time to reach Cmax） 模型： 给药部位 机体 速率方程组： 解方程：Laplace transform 性质： 定义 性质： F：生物利用度 吸收进入体内分数 峰时间Tmax 峰浓度 Cmax 相对生物利用度 F 与参比制剂比较 绝对生物利用度 F：与静脉给药比较 求极值 现代研究：Cmax和Tmax 直接读取。 通常kak, 时间足够长 曲线后半段，LnC-t 呈直线，速率=k LnCr-t 呈直线，速率=ka 原因：吸收迟后,存在迟后时间（lag time） 到达吸收部位，崩解与释放等。 问题： 两条曲线的截距不等？ 受试者口服5mg 氨氯地平主要药物代谢动力学参数 4. 多剂量给药药物代谢动力学特征 多剂量给药：随给药次数增加，血药浓度逐渐上升，到达一定次数后，血药浓度不再随给药次数增加而增加，在一定范围波动，即稳态。 主要参数： 峰浓度 谷浓度，坪浓度Cav，AUCss等 1）多剂量iv 药物代谢动力学特征 等间隔给药 ? 第一次 第二次： 第二次 第n次 n ? 稳态： Cmax,ss trough concentration Cmin,ss AUCss Plateau levels 坪浓度Cav 波动度DF 稳态分数fss 达稳态时间：n? *达稳态需要时间取决于半衰期长短，与给药次数和间隔长短无关。降低给药次数可以降低波动性。 负荷剂量 loading dose X0*, 维持剂量 X0 一次给药即达稳态，即一次给药谷浓度或峰浓度等于稳态 首剂量加倍 累积系数R 稳态血药浓度与单次血药浓度时间曲线下面积比 2）多剂量血管外 药物代谢动力学特征 四、多房室模型代谢动力学特征 大鼠单剂量iv 4 mg/kg去氧鬼臼毒素后血浆中去氧鬼臼毒素浓度（ng/mL） 二房室模型： 药物进入机体后，分别速率存在差异，一部分快速分布到血流丰富的组织，与血浆药物浓度快速达到动态平衡。一部分组织药物中药物分布慢。根据药物分布速率分成两种隔室： 中央室和外周室。假定药物主要在中央室消除。 中央室 模型 方程 外周室 静脉注射 X0 令?? 分析 主要参数： 半衰期 分布半衰期 消除半衰期 表观分布容积（中央室）V1： AUC Cl 2. 曲线拟合与房室模型选择 t1,C1; t2, C2,…., tn,Cn 通式 拟合度？好坏指标？ A，残差平方和Re 小为好 权重系数 * 浓度高占的比重大 权重 不同权重 获得不同结果 新问题 * 权重系数 w =1, 1/C, 1/C^2 T1/2= 3.6, 4.0和7.8 h 案例1 * t1/2=1.2, 1.8和8.7 h 案例2 * 结合临床应用实际,合理地选择权重系数 权重:窃富济贫 考虑: 安全性 峰浓度 有效性: 最低有效浓度 参数的实际意义和临床价值 临床给药间隔 B） 拟合度r^2 接近1好 C） AIC（Akaike’s information criterion) 取样点数 参数个数 P=2*模型数 一室 P=2 二室 P=4 AIC小为优先选择， AIC相近或相同时是模型简单为好 模型选择和参数计算相应的软件完成， 模型和参数的合理性问题？ 3.静脉滴注给药代谢动力学特征 方程： 4. 血管外途径给药的代谢动力学特征 如果药物的分布快，ka 与?数值接近， 仅从血药浓度-时间数据上很难判断是一室或二室的，导致尽管有些药物 iv二室，而口服单室。 第四章 药物代谢动力学经典理论 要点 1.掌握房室模型理论概念、模型划分基本思路 2. 掌握线性动力学特征 3. 掌握主要药物代谢动力学参数： 半衰期t/1、分布容积 V, 清除率CL, AUC的计算及其临床意义 4. 掌握一房室模型：静脉注射给药 单剂量、多剂量的动力学特征（稳态，参数：峰浓度，谷浓度，AUC，坪浓度，波动度概念及计算）；静脉滴注动力学特征；血管外途径给药的动力学特征 5. 掌握二房室模型动力学特征 静脉注射给药 和 血管外途径给药的动力学特征 6.了解拉普