促红细胞生成素(EPO)治疗肿瘤相关贫血症探究进展.docVIP

促红细胞生成素(EPO)治疗肿瘤相关贫血症探究进展摘要：肿瘤治疗诱导贫血的患者发生率为20%～60%。化疗和放疗都可能造成贫血或者加重本来存在的贫血。贫血不仅能降低了患者的生存时间和生存质量(quality of life，QOL)，而且还可导致肿瘤细胞低氧，降低其对放/化疗的敏感性。改善贫血是提高肿瘤患者生存时间和生存质量的关键。大量的研究证明，促红细胞生成素(erythropoietin，以下简称EPO)具有多种功能可明显提高患者的血红蛋白(haemoglobin，Hb)水平、QOL和生存率，是治疗肿瘤相关贫血的一种有效的方法。随着研究的逐步深入，使用EPO治疗贫血的方案得到了进一步优化，本文就最新的治疗方案及其效果做一综述。 关键字：促红细胞生成素；肿瘤；贫血；治疗方案 中图分类号：R-3 文献标识码：B 文章编号：1009-9166（2008）36（c）-0051-02 一、EPO的分子结构和作用机制 促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种耐热含唾液酸的酸性糖蛋白，相对分子质量为3kDa，由60%的蛋白质，165个氨基酸残基和糖组成。EPO90%由肾脏生成，10%来自肝脏及其他组织。 EPO基因位于第7号染色体长臂11～12区，由4个内含子(1562bp)和5个外显子(582bp)构成。正常血清中EPO浓度呈持续低水平状态，血清中的平均浓度约为1419mU/ml。EPO是体内调节前体红细胞增殖、分化以及保持外周血红细胞浓度的最主要成分。EPO在Multi2CSF、GM2CSF、白细胞介素21(IL21)等因子的协助下与红系干细胞(BFU2E/CFU2E)表面的受体结合，促使其增生和成熟，并促使网织细胞从骨髓中释出。肾脏疾病、骨髓损伤、铁供应不足等均可干扰该过程。此外，EPO还是一种有效的细胞保护因子，能增加细胞低氧条件下的生存力。当患肿瘤和严重感染时，体内产生大量的IL21、白细胞介素26(IL26)、γ2干扰素(γ2IFN)、肿瘤坏死因子(TFN)等细胞因子，影响EPO生成而导致贫血。 EPO受体(Epo-R)可在造血细胞以及恶性肿瘤细胞上表达。研究证实Epo2R表达与肿瘤浸润有关，且主要表达在低氧区肿瘤细胞坏死区域附近和肿瘤浸润的边缘，阻断该受体能明显减小肿瘤的体积。动物实验表明，EPO能增加肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性。小鼠肺癌模型的研究表明EPO和抗癌药物间有协同作用，能进一步增强其抗癌活性。 二、EPO的生理功能 1、用于治疗肿瘤相关性贫血及血小板减少症。目前治疗贫血的方法主要有输血、补充铁剂的药物、食疗和EPO治疗。输血可快速有效提升Hb水平并改善生存质量(QOL)2～4周，但不方便且存在安全隐患。有研究表明肿瘤患者输血可能造成肿瘤的播散和转移。大量的随机对照试验证明人类重组促红细胞生成素(rHuEPO)对肿瘤或放/化疗导致的贫血患者有明确的疗效和耐受性。EPO能使32%～82%患者的Hb上升2g/dl，明显减少了输血并改善了QOL。 国内外大量文献报道EPO用于恶性肿瘤及肿瘤化疗后引起的红细胞及血红蛋白下降有效，但罕见有用于治疗血小板减少症。从造血细胞的发生以及与造血细胞因子的相关性来看，EPO不仅能够作用于红系爆式集落形成单位(BUF2E)和红系集落形成单位(CFU2E)，促进其分化、增殖，发展成为成熟的红细胞，而且亦为作用于CFU2Meg、巨核细胞的细胞因子之一，具有促进CFU2E、巨核细胞分化和增殖的作用。作为血小板前驱细胞的巨核细胞的不断产生，保证了血小板的形成。 2、EPO对肿瘤微血管的生理改变。W Ceelen等的研究表明放疗对结肠癌肿瘤微血管的生理学作用在空间上受到EPO的调控。与对照实验动物相比用EPO处理可防止放疗诱导的在微血管渗透性和肿瘤血管体积上以及直径和空间复杂度的变化。目前还不清楚是否这种微血管的调节可以增加放疗的抗肿瘤效率。然而，由于EPO导致了肿瘤边缘氧化的增加，EPO很可能增加放射应答。 3、EPO对机体免疫功能的调节及抗炎作用。慢性肾衰患者体液和细胞免疫功能严重低下。Scheafer等报告在使用EPO8周后血液透析患者的IgG和IgA升高，其中IgG明显高于对照组(P0.01)，接近正常。表明EPO不仅可以治疗肾性贫血，且能提高机体的体液免疫功能。对于其提高免疫球蛋白的机制，目前尚不清楚。根据患者经EPO治疗后，IgG值的上升与Hb值升高呈正相关，提示红细胞数量增多，营养状态改善，可能是体液免疫增强的一个因素。 NF-κB和AP-1：NF-κB是促炎症反应的关键调节子，可调控TNF-α、IL-6等炎症因子的基因表达。机体损伤时可激活NF-κB和AP-1，启动TNF-α、IL-6等