中药致药物性肝损伤原因及预防措施.docVIP

中药致药物性肝损伤原因及预防措施近年来，中药(包括中草药及中成药)致药物性肝损伤(drug-induced liver disease，DILD)报道的日渐增多，中药的肝毒性越来越受到中医药界的重视。深入研究中药的药理作用和毒理学，正确评中药的毒副作用，科学合理使用中药，提高用药安全性，减少甚或杜绝中药所致的药物性肝损伤具有重要意义。现就中药致药物性肝损伤的原因与预防措施作简单阐述。 1 中药致药物性肝损伤现状 对中药的肝毒性必须正确认识，最近的文献调查分析发现我国20.97%的药物性肝损害为中药(包括中草药及中成药)所致，而且有逐年上升的趋势［1］。已有报道约有100余种中草药和30余种中成药可引起肝损伤［2］。单一用药以雷公藤及土三七多见，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。中成药以：壮骨关节丸、小柴胡汤以及治疗银屑病和乳腺增生的复方制剂如：复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片报道较多［1,3］。 至今临床发现可致肝损伤的常用中药有［4］：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香，川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、桑寄生、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、艾叶、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知临床上可引起肝损伤的中药复方制剂有 ：壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)，消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、六神丸、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。 经动物实验发现可导致肝损伤或诱导肝癌的中药有：四季青、地榆、栀子、五倍子、石榴皮、诃子、石菖蒲、炒小茴香、川椒、炒麦芽、肉桂皮、八角、青木香、木通、硝石等。 此外， 一些外用中草药误服后也可致不同程度的肝损害：如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。 2 中药致药物性肝损伤诊断标准与分型 目前我国尚无专门针对中药所致药物性肝损伤的诊断标准，2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出的“急性药物性肝损伤诊治建议(草案)”同样适用于中草药和中成药所致的功能功能损伤［5］。参照该指南，根据用药后发生血清生化检测异常情况，将中药所致药物性肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶(ALT)或结合胆红索(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。同时在综合分析入选病例临床线索的基础上依据该诊疗建议提出的诊断标准作出评价并确诊。 中药致药物性肝损伤的分型标准国内也普遍采用医学科学国际组织委员会(CLOMS)药物性肝损的评价以及分型标准［6］，将中药所致药物性肝损伤类型分为：①肝细胞损伤型：仅有ALT正常上限2倍或ALT/ALP≥5。②胆汁瘀积型：仅有ALP正常上限2倍或ALT/ALP≤2。③混合型：ALT、ALP均正常上限2倍且2正常上限10倍和(或)TBil≥85.5 μmol/L。③重度异常：肝功能符合重型肝炎的诊断指标。 3 中药致药物性肝损伤的机制 肝脏是主要的生物转化场所，因此其易受植物药的损伤。已发现越来越多的植物药有潜在的肝毒性，并似乎涉及许多不同的损伤机制。细胞色素P450(CYP450)酶系的生物活性、免疫功能异常反应、脂质过氧化、肝细胞内钙稳态失调及细胞凋亡等均参与植物药致肝损伤的发病机制［7］。 4 中药引起肝损的原因 中药的化学成分和药理活性非常复杂，因此，中药致药物性肝损伤原因较多。一般认为含生物碱类、苷类、毒蛋白类、萜类及内酯类、蒽醌衍生物类及重金属类中药，其药物性肝损害的发生率比较集中，并且含有碱类、苷类成分的药物肝损害发生率明显高于含有其他成分的药物［8］。 4.1 药物本身和(或)代谢产物的直接肝毒性 如雷公藤含有生物碱、萜类化合物及卫矛醇等多种生理活性物质，除卫矛醇外，均具有一定毒性，以二萜类成分尤为明显，对心、肝、肾均有损伤作用，可引起中毒性肝炎或慢性肝损害。黄药子含薯芋皂苷、薯芋毒皂苷、黄独素、黄独萜A、B、C等毒性成分。可致肝细胞脂肪变性和嗜酸性变，重者小灶性坏死和片状坏死，病变程度随剂量的增加和时间的延长病变明显加重。黄药子既能损害肝细胞，又能影响胆汁的排泌，还可引起肾损害。何首乌主要成分含蒽醌衍生物，有类似肾上腺皮质激素样作用，对肝脏具有毒性作用。含萜类及内酯类的药物 如苦